167680. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-acetoxi-metil-CEF-3-ÉM-4-karbonsav és származékai előállítására
7 167680 8 óra hosszat 10 és 20° között keverjük. Ezután a reakciókeveréket —60°-ra hűtjük, hozzáadunk 1 g finoman porított foszforpentakloridot, és -45 és -40° között 2 óra hosszat reagáltatjuk. A keveréket ismét -60°-ra hűtjük, és -45 és -40° között tartva gyorsan hozzáadunk néhány csepp N,N-dimetilanilint tartalmazó 5,5 g n-butanolt, majd 2 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután a hőmérsékletet lassan emeljük, és -15 -on hozzáadjuk 5 ml jeges víz és 5 ml metanol keverékét. A keverék pH-ját beállítjuk 2,0-ra, és a keveréket 30 percig élénken keverjük, majd a pH-ját ammóniumkarbonáttal beállítjuk 3,5-re, és lehűtve állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűrőre visszük, és 60%-os metanollal, majd acetonnal mossuk, Dymódon 1,2 g (92%) 7-aminocefalosporánsavat kapunk kristályos alakban. A termék infravörös abszorpciós spektruma és vékonyréteg kromatogramja teljesen megegyezik a standard mintáéval. Tisztasága a hidroxilaminos módszerrel meghatározva 98%. Ä példa Azonos reakciókörülmények között megismételjük a 7. példát, de etildiklórfoszfit helyett 0,55 g metil-metoxi-szilildikloridot használunk. 1,16 g (89%) kristályos 7-aminocefalosporánsavat kapunk. 9. példa 2 g 7-fenilacetamido-3-metil -cef-3-ém-4-karbonsavat 30 ml metilénkloridban szuszpendálunk, és hozzáadunk 0,6 g trietilamint és 1,45 g N,N-dimetüanilint. Ezután jéggel való hűtés közben 10-15°-on hozzácsepegtetünk 0,58 g foszfortrikloridot, és a keveréket ugyanezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután a reakciókeveréket —45 és -40° közé hűtjük, és lassan hozzáadunk 1,38 g foszforpentakloridot, majd a keveréket ugyanezen a hőmérsékleten 2,5 óra hosszat reagálni hagyjuk. Ezután a reakciókeveréket -50 és -45° közé hűtjük, és a hőmérsékletet —45° alatt tartva hozzácsepegtetünk néhány csepp N,N-dimetilanilint tartalmazó 6,2 g n-butanolt, majd a reakciókeveréket 2 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután a keveréket 20 ml jeges vízbe öntjük, 15 percig keverjük, a vizes réteget elválasztjuk, és a szerves réteget kevés vízzel extraháljuk. A vizes fázisokat egyesítjük, a pH-jukat jéggel váló hűtés közben ammóniumkarbonáttal beállítjuk 3,5 értékre, majd a reakciókeveréket 2 óra hosszat keverjük. A kivált kristályokat szűrőre visszük, és vízzel és acetonnal mossuk, 1,15 g (0,90%) á25°-on bomló fehér kristályos 7-amino-3-metfl -cef~ 3-ém-4-karbonsavat kapunk. A termék abszorpciós spektruma és vékonyréteg-kromatogramja azonos a standard mintáéval. 10. példa Megismételjük azonos reakciókörülmények között a 9. példát azzal a különbséggel, hogy foszfortriklorid helyett 0,9Q 2 g dimetilklórfoszfitot használunk. 1,17 g (92%) 225°-on bomló fehér kristályos 7-amino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsavat kapunk. A 9. példával analóg módon eljárva, de a karboxilcsoport megvédésére az alább megadott vegyületeket használva a 9. példa termékét kapjuk az alább megadott hozammal. Védőcsoportot képező vegyület (IIM általános képlet) Mólarány az (I) általános képle- Hozam tű vegyülethez % képest 10 15 20 25 1,2 90 1,2 91 1,2 89 U 87 1,3 88 0,8 70 (C2 H S 0) 2 PC1, (izo-C3 H 7 0) 2 PCl (n-C4 H 9 0) 2 PCl (C6 H S 0) 2 PC1 (C6 H U 0) 2 PC1 (III4 általános képlet C6 H s POCl 2 11. példa Megismételjük azonos reakciókörülmények között a 9. példát azzal a különbséggel, hogy foszfortriklorid helyett 0,91 g 2-klór-l,3,2-dioxafoszforánt használunk. 1,12 g (88%) 224°-on bomló fehér kristályos 7-amino-3-metil- cef-3-e'm-4-karbonsavat kapunk. A 9. példával analóg módon eljárva, de a karboxilcsoport megvédésére az alább megadott vegyületeket használva a 9. példa termékét kapjuk az alább megadott hozamokkal: 30 35 40 45 50 55 60 65 Védőcsoportot képező Mólarány az (I) vegyület (III-l általános általános képletű képlet) vegyülethez képest Hozam CH3 PC1 2 0,8 85 CH3 0PC1 2 0,8 91 C2 H S 0PC1 2 0,8 87 n-C3 H 7 OPCl 2 0,8 85 n-C4 H 9 OPCl 2 0,8 88 C1CH2 CH 2 0PC1 2 0,9 84 C1CH2 CH 2 CH 2 0PC1 2 0,8 79 CH3 CHCH 2 0PC1 2 0,8 78 C1CH2 CHCH 2 0PC1 2 0,8 81 Cl CH3 OCH 2 CH 2 OPCl 2 0,8 87 C2 H s OCH 2 CH 2 OPCl 2 0,8 85 (III-3 általános képlet) (CH3 0) 2 SiCl 2 0,8 89 (C2 H s O) 2 SiGl 2 0,8 87 (n-C3 H 7 0) 2 SiCl 2 0,8 87 (CH3 OCH 2 CH 2 0) 2 SiCl 2 0,8 85 (ClCH2 CH 2 0) 3 SiCl 1,2 79 CfiHs CH 2 SiCl2 0,8 84 CH3 0^ SiCl4 0,6 57 (III4 általános képlet) C1CH2 CH 2 0P0C1 2 0,8 56 C1CH2 CHCH 2 0P0C1 2 1,0 48 Cl CH3 CHCH 2 OPOCl 2 1,0 52 a
