167675. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-halogén 2' 3' 5'-tri-O-acil- onozinok előállítására
3 167675 4 képletű 2-halogén-2',3',5'- tri-O- acil-inozint klórozószerrel reagáltatjuk. A klórozásnál bármely olyan hagyományos klórozószert használhatunk, mely az (I) általános képletű 2-halogén- 2',3',5'-tri- 0- acil-inozin 6-helyzetű hidroxil-csoportját klóratomra cseréli. így használhatók például klórozószerként a tionil-klorid vagy a foszfor-oxiklorid. Ha klórozószerként tionil-kloridot használunk, általában egy mól 2-halogén-2',3',5'-tri-0-acil- inozinra vonatkoztatva mintegy 2—10 mól mennyiségben alkalmazzuk. A reagáltatást előnyösen, melegítéssel dialkil-formamid, így például dimetil-formamid jelenlétében végezzük. A reakció hőmérséklete általában mintegy 50—150 C° közötti hőmérséklet. Oldószerként bármely hagyományos oldószert használhatjuk, amennyiben az a reakciót nem gátolja. így használható például előnyösen a kloroform, a széntetraklorid vagy a benzol. Ha klórozószerként foszfor-oxikloridot használunk, általában egy mól 2-halogén- 2',3',5'-tri- O-acilinozinra vonatkoztatva mintegy 10—50 mól mennyiségben használjuk. A reagáltatást előnyösen melegítés mellett valamilyen szerves bázis, így például trietilamin vagy N,N-dimetil-anilin jelenlétében végezzük. A reakció mintegy 80—150 C°-on 50-60 perc alatt tökéletesen végbe megy. Az így kapott (II) általános képletű 2-halogén-6~ klór- 9-(2',3',5'-tri- 0-acil-<3-D-ribofuranozil)-purint a reakcióelegyből elkülönítjük például a feles mennyiségű klórozószer csökkentett nyomáson végzett ledesztillálása, majd a desztillálási maradék szerves oldószerrel, így például kloroformmal végzett extrahálása útján. így a (II) általános képletű 2-halogén-6-klór(2',3',5'-tri- 0-acil-j3-D-ribofuranozil)- purinok egyszerűen és könnyen állíthatók elő nagy termelési hányaddal. A (II) általános képletű 2-halogén-6-klór-9<2',3',5'-tri- O-acil-0- D-ribofuranozil)- purinok közbenső termékek például a koszorúér-tágító hatással rendelkező 2-alkiltio-adenozin és 2-metoxi-adenozin előállításánál. Például 2-alkiltio-adenozinok és 2-metoxi-adenozin állíthatók elő, ha megfelelő módon egy (II) általános képletű 2-halogén- 6-klór- 9-(2',3',5'-tri-O-acil-ß-D- ribofuranozil)- purint alkoholos ammóniával kezelnek [lásd Journal of Heterocyclic Chemistry, k 213 1964)] és a kapott 2-halogén-adenozint nátriúm-alkilmerkaptiddal [lásd Jorunal of Medicinal Chemistry, 14, 5. szám, 315 (1971)], vagy nátriummetiláttal [lásd Journal of Organic Chemistry, 222 1575 (1957)] reagáltatják. A találmányt az alábbi példákkal közelebbről megvilágítjuk. /. példa 10 súlyrész 2-klór- inozin-ammóniumsóhoz 50 térfogatrész ecetsavanhidridet és 100 térfogatrész piridint adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepárlási maradék 100 térfogatrész kloroformmal készült oldatát 100 térfogatrész vízzel mossuk. Ezután a kloroformos oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. így az olajos konzisztenciájú 2-klór- 2',3',5'-tri- O-acetil-inozinból 2 súlyrésznyi mennyiséget kapunk. Ultraibolya abszorpciós spektrum; X Metilalkohol 246 m /x 252 m fi max X Metilalkohol 224 m ß 5 min. Mágneses rezonancia-spektrum (d6-dimetfl-szulfoxid); 6 (ppm); 8,30 (szingulett, H8), 6,15 (dublett, HP), 5,81 (triple« H2'), 10 5,56 (multiple«, H3'), 2,13, 2,06, 2,03 (3CH3CO-). 2. példa 10 súlyrész 2-klór-inozin- ammóniumsóból, 100 15 térfogatrész piridinből és 42 súlyrész benzoesavanhidridből álló keveréket szobahőmérsékleten 5 órán át keverünk. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 50 térfogatrész kloroformban feloldjuk és a kapott olda-20 tot 200 súlyrész kovasavgéllel (mérete 0,05-0,2 mm) töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluáló szerként kloroform és metanol 19:1 arányú elegyét használjuk. Az eluátumot 10-10 térfogatrésznyi frakciókként fogjuk fel, és a 31-65. frakciókat összegyűjtjük. Az 25 így kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és így 11,8 súlyrész 2-klór- 2',3',5'-tri- O-benzoil-inozint kapunk, mely színtelen, olajos konzisztenciájú anyag. Ultraibolya abszorpciós spektrum; 30 X Metilalkohol 230 írni 253 m/x max. Elemzési adatok a C3 1H 2 3 N 4 O g Cl képlet alapján: számított: C % = 60,54, H% = 3,77, N % = 9,11; ,_ talált;C% = 60,32, H% = 3,37, N% = 8,94. 3. példa ._ 10 súly rész 2-klór-inozin- ammóniumsóhoz 100 térfogatrész piridint és 50 térfogatrész palmitoilkloridot adunk. A kapott keveréket szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután 50 C°-nál nem magasabb hőmérsékleten csökkentett 45 nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradék 50 térfogatrész kloroformmá készült oldatát 500 súlyrész kovasavgéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform és metanol 50:1 arányú elegyét használjuk. Az eluátumot 20—20 térfogatrésznyi frak-5Q ciókra választjuk szét, a 13-21. frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, így 26 súlyrész 2-klór- 2',3',5'-tri- O-palmitou-inozint kapunk fehér kristályos por formájában. A termék olvadáspontja 69 C°. 55 Elemzési adatok a CsgHioiN^tOgCl képlet alapján: számított: C% = 68,43, H% = 10,000, N% = 5,50; talált,-C% = 68,84, H% = 10,35, N% = 5,18. 60 4. példa 10 súlyrész 2-klór- inozin-ammóniumsóhoz 100 térfogatrész piridint és 30 térfogatrész p-metilbenzoil-kloridot adunk. A kapott keveréket szobahő-65 mérsékleten 5 órán át keverjük, majd a 6. példában leírt módon kezeljük. így 16 súlyrész színtelen olajos konzisztenciájú 2-klór- 2',3',5'-tri-0-metilbenzoil-ino-
