167671. lajstromszámú szabadalom • Eljárás butirofenon-származékok előállítására

u 167671 12 7- [4-(2-oxo-l-benzirmdazolinii)-piperidin-l-il] -2-(3-dimetflammo-propflarnino)-4-fluot-butirotenon; 7-{4-fenü-piperazin-l-il)4<3-dimetilamino-n-propilamino-n-propflamino)-2:fluor-butirofenon; 7- [4-hidroxi4-(3-trifluonnetil-fenil)-piperidin-l-fl] -4-fluor-2-piperidino-butirofenon; 7- [4-hidroxi4-(3-trifluormetil-fenfl)-piperidin-l-il] -4-fluor-2-morfoHno-butirofenon; 7- [4-hidroxi4-(3-trifluormetil-fenií)-piperidin-l-il] -4-fluor-2^4-fenfl-piperazin-l -il)-butirofenon; 7- [4-hidroxi-4-(3-trifluormetil-fenil)-pq)eridin-l-il] -2-fluor4-pirrolidino-butirofenon; 7- (4-oxo-l-fenil-1,3,8-triazaspiro [4,5] dekán-8-il) 4~ [4-(4-klór-fenil)4-nidroxi-piperidin-l-il] -2-fluor-butirofenon; 7- (4-oxo-l-fenil-l,3,8-triazaspiro[4,5] dekán-8-il) 2-fíuor4-(4-hidroxi4-(3-trifluormetil-fenü) -piperidinl-il-]-butirofenon; 7- (4-bisz-(4-oxo-l-fenil-l,3,8-triazaspiro [4,5]-dekán-8-Ü)-2-fluor-butirofenon; 7,4- -bisz-(4-fenil-piperazin-l-il)-2fluor-butirofenon; 714-(2-oxo-l -benzimidazolinil)-piperidin-l -il]4-[4-{4-klorfenil)4-hidroxi-piperidin-l-il]-2-fluor-butirofenon; 7-[4-hidroxi4-(3-trifluormetil-fenil)-piperidin-l -il]-2-fluor4-[4<2-oxo-l -benzimidazolinil)-piperidin-l -il] -butirofenon; 7- [4-hidroxi4-(3-trifluormetil-fenil)-piperidin-l-il] -2-fluor4^1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il) -butirofenon; 7- [4-hidroxi4-(3-trifluormetil-fenil)-piperidin-l-il] --2-fluor-2-/4-oxo-l-fenil-í,3,8-triazaspiro[4,5]dekán-8-fl/-butirofenon: 7,4-bisz-[4-hidroxi4-/3-trifluormetil-fenil/-piperidinl-il]-2-fluor butirofenon; 7-[4-bJdroxi4-/3-trifluormetil-fenil/-piperidin-l-il]-2- -fluor4-[4-/2-metoxi-fenil/-piperazin-l -il Jbutirofenon; 7- (4-oxo-l-fenü-l,3,8-triazaspjro [4,5]- dekán-8-il)-2-benzflamino4-fluor-butirofenon; 7- [4-(2oxo-l-benámidazoJinü)-piperidin-l-il] -2-benzUamino4-fluor-butirofenon; 7- [4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il] -2-benzflamino-4-fluor-butirofenon; 7- (4-oxo-l-fenfl-1,3,8-triazaspiro [4,5] dekán-8-il) -4-benzflamino- 2-fluor-butirofenon; 7- [4-(4-klór-3-trifluormetilfenil)4-hidroxi-piperidin-1-il]-2-benzflamino4-fluor-butirofenon; 7- [4-(44clór-fenü)4-hidroxi-piperidin-l-il] 4-fluor-2-(4-metoxi-benzflarnino)-butirofenon; 7- [4-hidroxi4<3-trifluormetil-fenil)-piperidin-l-il] -4-fluor-2-(4-metoxi-benzilamino)-butirofenon; 7- [44iidroxi4-(3-trifluormetil-fenil)-piperidin-l-il] -2-(4-klór-benzflamino)4-fluor-butirofenon; 7- [44iidroxi4-(3-trifluormetil-fenil)-piperidm-l-il] -2-(4-fluor-benzflamino4-fluor-butirofenon; 7- [44iidroxi4-(3-trifluormetil-fenil)-piperidin-l-il] -4-fluor-2<4-metil-benzflamino)-butirofenon; 7- [44iidroxi4<3-trifluormetil-fenil)-piperidin-l-il] -2-dibenzilamino4-fluor-butirofenon; 7- [4-oxo-l-fenil-1,3,8-triazaspiro [4,5] dekán-8-il) 4-fluor-2-(4-metoxi-benzflamino)-butirofenon; 7- [4-hidroxi-4<3-trifluormetil-fenil)-piperidin-l-il] -2-fluor4íeniletflamino-butirofenon; 7- [4*idroxi-4<3-trifluormetil-fenil)-piperidin-i-il] -2-fluor4<N-metil-benzilamino)-butirofenon; 7- [4-hidroxi4<3-trifluormetil-fenil)-piperidin-l-ill -2-fluor4-i (ex, 3,4-trihidroxi-feniletilamino)- butirofenon stb. -Az (I) általános képletű butirofenon-szarmazékok állatkísérletekben farmakológiai hatékonyságot mu-5 tatnak. Az (P) és (II) általános képletű vegyületek különösen a központi és autonom idegrendszerre sokfajta depresszív hatást fejtenek ki, így pszichotrop, trankvüláns, anágetikus, antispazmodikus, gyulladásgátló autonomotrop, és/vagy gombaellenes hatással 10 rendelkeznek. A fenti új vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és megfelelő hordozóanyagokat, higítóanyagokat, sikosítóanyagokat, töltőanyagokat és/vagy kö-15 tőanyagokat (pl. laktózt, szaccharózt, kálciumfoszfátot, keményítőt, talkumot, kazeint, magnéziumsztearátot, metilcellulózt, poliglikolokat, tragacanth gumit stb.) tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk, melyek szükség esetén stabilizáló- és 20 emulgálószereket is tartalmazhatnak. A kapott keveréket szokásos módszerekkel tabletták, kapszulák, drazsék, ampullák stb. alakjában készíthetjük ki. Az (I) általános képletű vegyületek közül újak az 25 (P) általános képletű származékok, és ezek kitűnő farmakológiai hatékonysággal rendelkeznek. 1) E vegyületek több képviselője igen jó központi idegrendszer depresszív hatással rendelkezik és pszic-30 hotrop szerként alkalmazható. Ezt az alábbi teszteredményekkel igazoljuk; Anti-apomorfin teszt (szubkután adagolás, patkányon) Teszt-vegyület EDS0

mg/kg A-vegyület 0,5 40 B-vegyület 0,15 CPZ 5,2 A-vegyület = 4-[4-(4-klór-fenil)4-hidroxi-piperidino] 45 -2-dimetilamino4-fluor-butirofenon; B-vegyület = 4-[4-hidroxi4-(3-trifluormetil-fenil)-pipe-ridino]-2-dimetilamino4-fluor-butirofenon; CPZ = Chlorpro mazin. 50 2) Több vegyület igen erő gyulladásgátló hatással rendelkezik és gyulladásgátló szerként alkalmazható. Ezt a következő teszt igazolja; Anti-ödéma teszt (a teszt-vegyületet orálisan adjuk be patkányoknak, melyek hátsó lábán carrageeninnel 55 ödémát idéztünk elő); Teszt-vegyület Dózis mg/kg Gátlás % 60 A vegyület 50 60 B vegyület 50 75 Fenilbutazon 200 50 A- és B-vegyület az 1) sz. tesztnél megadott jelentésű. 6