167662. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (4-helyetesített - sztiril)-piridin-származékok előállítására
167662 3 4 perc és néhány óra közötti időtartam alatt simán lejátszódik és a képződő termék szokásos módszerekkel /pl. az oldószer ledesztillálásával vagy a termék kiosapásával, majd leszűrésével/ izolálható. A reakció gyakran olyan oldószer jelenlétében végezhető el, mely a terméket nem oldja és a kiváló szilárd anyag szűréssel elkülöníthető, A termék a szokásos kromatografá.lásos vagy átkristályositásos módszerekkel tisztitható. Az R_ helyén alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó észterek hidrolízisét előnyösen bázis /különösen valamely erős bázis, pl. nátriumhidroxid/ jelenlétében végezhetjük el. Az /IA/, és /III/ általános képletü kiindulási anyagok és különösen az /i/ általános képletü végtermékek előállitása során a jelenlevő különös reakcióképes csoportok megvédése ajánlatos, így pl. a szabad karboxil-csoportot észterezéssel, vagy a szabad amino-csoportot a peptid-szintézisekből ismert védőcsoportokkal védhetjük meg. Az /l/ általános képletü vegyületek továbbá az /IB/ általános képletü vegyületek és a /IIIA/ vagy /IIIA'/ általános képletü vegyületek reakciójával is előállíthatók /mely képletekben B. , P , R , Rb és R c jelentése a fent megadott/. képletnél megadott és X jelentése halogénatom/ szerves oldószer jelenlétében karbonileznek, majd a termékek hidrolizálják; vagy Í valamely /VII/ általános képletü vegyületben /mely képletben P jelentése a /Xl/ általános képletnél megadott/ jelenlevő formil-csoportot oxidálnak, majd az ily - módon kapott /Xl/ általános képletü vegyületet kivánt esetben sójává alakítják vagy sójából felszabadítják. Az a/ változat szerint a /XIl/ általános képletü amidok hidrolízisét ásványi sav /pl. sósav vagy kénsav/ jelenlétében végezhetik el. Bázissal katalizált hidriolizishez alkálifémvagy alkáliföldfém-hidroxidokat /pl. nátriumvagy káliumhidroxidot/ alkalmazhatnak. A hidrolízist előnyösen vizes oldatban, elég erélyes körülmények között végezhetik el; a reakcióelegyet előnyösen visszafolyató hütS alkalmazása mellett több órán át forralhatják. A kivánt vegyületet a reakcióelegy semlegesítése utján a szabad sav, vagy megfelelő bázissal képezett addíciós sója /pl. nátriumsó, nátriumhidroxid alkalmazása esetén/ vagy savaddiciós sója /sósav alkalmazása esetén hidroklorid/ alakjában izolálhatják. A szabad savat kivánt esetben szokásos módszerekkel a kivánt sóvá alakithatják. Az eljárás b/változata során a /XII1/ általános képletü nitrilek hidrolízisekor ammónia szabadul fel. Katalizátorként előnyösen az ammóniát megkötő savat /pl. hidrogénhalogenideket, mint pl. sósavat vagy hidrogénbromidot/ alkalmazhatnak. Amennyiben a hidrolízist valamely bázissal katalizálják, ammónia szabadul fel és a kivánt /Xl/ általános képletü savat alkálifémsója vagy semlegesítés utján a szabad sav alakjában kapják. Az eljárás c/ változata során a /XIV/ általános képletü észterek hidrolizise előnyösen bázis /különösen előnyösen erős bázis, pl, nátriumhidroxid/ jelenlétében végezhető el, R jelentése előnyösen /kis ezénatomszámu/-alkoxi~ karbonil-csoport, pl, metoxikarbonil- vagy tercier butoxikarbonil-csoport. A korábbi eljárásváltozatoknál közöltek értelmében a /Xl/ általános képletü vegyületet szabad sav vagy sója alakjában kaphatják. Az eljárás d/ változatánál alkalmazott /XV/ által ános képletü vegyületekben RQ előnyösen acetil-csoportot képvisel, Hipohalogenitként előnyösen valamely nátriumhipohalogenitet alkalmazhatnak, melyet vizes oldatban nátriumhidroxid és jód-kálium jodid keverék reakciójával in situ képezhetnek. A /Xl/ általános képletü vegyületet a szabad sav alakjában izolálhatják, melyet ismert módszerekkel sóvá alakithatnak. Az eljárás e/ változata során felhasznált /XVI/ általános képletü Grignard-vegyületeket ismert módszerekkel állithatják elő, X előnyösen bróm- vagy klóratom lehet, A karbonilezést előnyösen széndioxid-gázzal végezhetik el, azonban egyes esetekben szilárd széndioxidot is alkalmazhatnak, A karbonilezés során kapott közbenső terméket viz hozzáadásával egyszerűen hidrolizálhatják. Az f/ változatnál a /XVII/ általános képletü vegyületeket előnyösen ezüstoxid/nátriumhidroxid rendszerrel vagy tömény salétromsavval oxidálhatják. Egy további eljárás szerint a /XVIIl/ általános képletü vegyületeket /mely képletben P jelentése 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport és RÍ'Q jelentése észterezett karboxil-csoport/oly módon állithatják elő, hogy a/ a megfelelő, R helyén karboxil-csoportot tartalmazó vegyületet észterezik, vagy egy megfelelő, R helyén más észterezett kar-Megjegyezzük, hogy a /IIIA/ általános képletü vegyületek egyes esetekben elég nehezenállíthatók elő, mert e vegyületek és prekurzoraik meglehetősen instabil anyagok. Az /i/ általános képletü vegyületek előnyös al-csoportjának képviselői többféleképpen előállíthatók. Az egyik ilyen eljárás során az /l/ általános képletü vegyületek /mely képlet-25 30 jelentése 2- vagy 4-piridil-csoport/ oly módon állíthatók elő, hogy valamely /IB/ általános képletü vegyületet dehidratálószer jelenlétében valamely /Vili/ általános képletü vegyülettel kondenzálnak /ahol P'2- vagy h- piridil-csoport/ 35 Dehidratálószerként előnyösen kénsavat, trifluorecetsavanhidridet vagy más karbonsavanhidridet /pl, előnyösen ecetsavanhidridet/ alkalmazhatnak, A reakció előnyösen magasabb hőmérsékleten, pl, 50-200 C°-on hajtható végre. Egy másik eljárás szerint az /i/ általa- ^Q nos képlet körébe tartozó /Xl/ általános képletü vegyületek /mely képletben P jelentése 2-, 3- vagy 4-piridil-osoport/ vagy sóik oly módon állíthatók elő, hogy a/ valamely /XIl/ általános képletü vegyületet /mely képletben P jelentése a /Xl/ általános képletnél megadott/ savval vagy bázissal katalizált hidrolízisnek vetnek alá; vagy b/ valamely /XIIIő általános képletü vegyületet /mely képletben P jelentése a /Xl/ általános képletnél megadott/ savval vagy bázissal katalizált hidrolízisnek vetnek alá; vagy 45 50 55 d/ valamely /XIV/ általános képletü vegyületet /mely képletben Rö jelentése észterezett karboxil-csoport és P jelentése a /Xl/ általános képletnél megadott/ savval vagy bázissal katalizált hidrolizisnek vetnek alá; vagy gg valamely /XV/ általános képletü vegyületet /mely képletben R jelentése acil-csoport és Pv jelentése a /Xl/ általános képletnél megadott/ valamely hipohalogenittel reagáltatnak; vagy 55 valamely /XVl/ általános képletü vegyületet /ahol P jelentése a /Xl/ általános 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
