167653. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-[2-aril-2-(amidino- és imidol-amino-alkanoil-amino)-acetamido]-penám-3-karbonsav származékok előállítására
3 167653 4 A jelen találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (la) és (Ha) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag alkalmazható sóinak előállítására. Az általános képletekben A: 1,4-fenilén-vagy 1—3 szénatomos alkilén-csoport Ar fenil- vagy 2-tienil-csoport, Rí és R2 egymástól függetlenül lehet hidrogén vagy 1—3 szénatomszámú alkilcsoport; R3 és R 4 közül mindegyik lehet tienil-, furfl-, fenil-, benzilvagy helyettesített fenil- vagy benzilcsoport, ahol a szubsztituens: klór-, fluor-, bróm-atom, metil-, metoxi-, trifluor-metil-, 3,4-diklór- vagy 3,5-diklór csoport lehet; Rt és R 2 együtt lehet 2—6 szénatomos alkiléncsoport; R2 és R 3 együtt lehet 2—4 szénatomos alkiléncsoport; valamint R2 és R 4 együtt 3-5 szénatomszámú alkiléncsoport lehet. A találmány szerinti előnyös változatok az olyan (la) általános képletű vegyületek, amelyekben A: fénil-csoport vagy A: 1—3 szénatomszámú alkiléncsoport, Rí hidrogén-, valamint Rí és R3 külön-külön hidrogén, együttesen 2—5 szénatomszámú alkiléncsoport lehet. A találmány szerint még előnyös változat a (Ha) általános képletű vegyület, ahol A: fenil- vagy 1-3 szénatomszámú alkiléncsoport, Rí és R2 hidrogént jelent és R4 hidrogén vagy 1-3 szénatomszámú alkiléncsoport lehet. Előnyös változat a (Ha) általános képletű vegyület is, ahol A: fenil- vagy metiléncsoport, Rí és R2 hidrogén és R4 furil-, tienil-, fenÜ- vagy fluorral, klórral, brómmal helyettesített fenilcsopdrt, továbbá 3,4-diklór- vagy 3,5-diklórcsoport. Ismeretes, hogy a penicillin vegyület oldalláncának az az a-szénatomja, amelyhez az amidino- vagy imidoil-amino- alkanoil-amino rész kapcsolódik, aszimmetrikus szénatom, és ez D és L optikailag aktív izomerek kiáakulását, valamint egy DL racém forma létrejöttét teszi lehetővé. Az aszimmetrikus szénatommal rendelkező penicillinek aktivitásával foglalkozó irodalommal összhangban megállapítható, hogy a találmány szerinti vegyületek D konfigurációjú alakja aktívabb, mint az L és DL forma, bár ezek is a találmány körébe tartoznak. Minthogy a kiindulási aminosav természetes alakja az L forma, ez az előnyösebb, de a DL és D forma is a találmány körébe tartozik. Az előbbiekben említett válozatokon kívül még a találmány körébe tartoznak azok az (la) és (IIa) általános képletű vegyületek, amelyekben Ár 1,4-ciklohexadién-1-il; A: 1-3-fenilén-, két vegyértékű heterociklikus gyűrű, cikloalkilén- vagy alkilén-arÜéncsoport; A, a (II) általános képletű vegyületben a hozzákapcsolódó nitrogén atommal együtt -heterociklusos gyűrűt alkothat; Rí és R2 közül külön-külön mindegyik aroil-, cüdoalkil-, alkanoil-, alkil- és arilszulfonil-csoport, vagy halogén, illetve aminocsoporttal szubsztituált aril- vagy alkilcsoport lehet; R3 és R4 közül mindegyik heterociklikus-, dimetil-amino- csoporttal helyettesített fenil-, alkanoil-oxi-, karboxil-, karbamoil-, N- és N,N-ákil-(helyettesített) -karbamoil-, alkanoil-amino- vagy karbo-alkoxi-csoport, valamint két szerves gyökkel helyettesített fenilcsoport lehet; R4 jelenthet karbo-alkoxi-, karboxil- vagy halogénnel helyettesített alkil-, -alkoxi-, karbo-alkoxi-, karboxil-, szulfamÜ-, vagy karbamoil-csoportot. Rí és R2 a nitrogénnel együtt, melyhez kapcsolód-1 nak, heterociklusos gyűrűt alkothatnak, mely a következő heteroatommal lehet megszakítva: oxigén, kén és nitrogén, — az említett nitrogén szubsztituálva lehet alkil-, helyettesített alkil-, arü-, acil- vagy szulfonil-csoporttal. A találmány körébe tartoznak az igényelt penicilli-5 nek alkil- és 1-alkanoil-oxi- alkil észterei is. A találmány tárgykörébe tartozik a III és IV képletű vegyület előállítása is, amelyekben Ar, A, Rí, R3 és R4 jelentése megegyezik az előbbiekben megadottal. 10 A találmány szerinti penicillin előállítási eljárás két előállítási sémával jellemezhető. Az A reakció vázlat az alapvegyületnek számító a-amino-aril- metil-penicillin-trietil- aminsóiank (TEA) reakcióját mutatja be, savklorid-hidroklorid-15 dal, - amelyben Ar, A, Rí, Rä) R 3 és R4 jelentése mégegyezik az előbbiekben megadottal - a reakció szempontjából közömbös oldószeres közegben, hidrogén-halogenidet lekötő ágens, pl. tercier-amin jelenlétében, -30 és 0 C° közötti hőmérsékleten. Előnyös a 20 savkloridot 100-200%-os feleslegben alkalmazni. Szükséges még a reakcióelegyhez elegendő mennyiségű tercier-amint — előnyösen trietil-amint adni, a savklorid hidrokloridjának, valamint a savklorid és a megfelelő penicillin a-amino csoportja közötti reak-25 cióban keletkező sósav lekötése céljából. A reakció szempontjából közömbös oldószer feladata az, hogy a reakcióelegyet folyadék fázisban tartsa. Ez az oldószer azonban a legcsekélyebb mértékben sem reagálhat, sem a kiindulási anyagokkal, 30 sem a termékkel. Előnyösen vízmentes, poláros oldószereket alkalmaznunk, mint például a dimetil-formamid vagy hexametil-foszforamid. Bár a kiindulási anyagok közötti reakciót jég-für-35 dővel beállított hőfokon indítjuk, mégis kívánatos néhány perces keverés után az elegyet szobahőfokra melegedni hagyni. A reakcióidő, mely függ a hőfoktól, a kiindulási anyagok koncentrációjától és reaktivitásától — általában 0,5 és 12 óra között változik. 40 A reakció befejezéseként az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk, majd a termék kicsapása céljából az elegyhez olyan nagy mennyiségű oldószert, előnyösen dietil-étert adunk, melyben a termék oldhatatlan. e 45 A nyers terméket szűréssel elválasztjuk és szárítjuk. A nyers termék metilén-kloridos szuszpenzióját kis mennyiségű trietil-amin hozzáadása révén megszabadítjuk a kiindulási a-amino-aril- metfl-penicülán nyomnyi mennyiségétől. 50 A trietil-amin ugyanis a kiindulási penicillint meti-lén-kloridban oldódó trietil-amin sóvá alakítja. A tiszta terméket ezután rögztön szűrjük és szárítjuk. A találmány szerinti vegyülethez vezető kiindulási 55 anyagok könnyen előállíthatók az irodalomban ismert módon. Az a-amino- aril-metil-penicillin előállítását a 2 985648 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírásban ismertetik, valamint Long: a J.Chem. Soc. 1920 (1971)-ben megjelent) cikkében. A savklo-60 rid hidroklorid könnyen előállítható, ha a megfelelő savat tionil-kloriddal vagy foszfor-pentakloriddal reagáltatják. A megfelelő sav az irodalomból ismert módon, szintetikus úton előállítható. Az előállítási módszereket az alábbi publikációk 65 ismertetik: Ried: Ann. 66_L 76 (1963); Ried: Chem. Ber. 95, 728 (1962), Mc. Elvain: J.Am. Chem. Soc. 7L 40, (1949); Bauer: J. Org. Chem. 27,4382 (1962)
