167614. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyettesített 1,2-4-triazol-pentofuranozidok előállítására
3 167614 4 fémsói igen előnyös vírusellenes hatással rendelkeznek és/vagy előnyösen alkalmazhatók további, ugyancsak előnyös farmakológiai tulajdonságokat mutató származékok előállítására. Ezeket az új vegyületeket a találmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy a) R( helyén metoxikarbonil- vagy cianocsoportot tartalmazó (III) általános képletű 3-helyettesített 1,2,4-triazol- pentafuranozidok előállítása esetén 1,2,4-triazol- 3-karbonsav-metilésztert vagy 3-ciano- 1,2,4-triazolt, előnyösen savas katalizátor jelenlétében, valamely a hidroxilcsoportokon acilszármazék, előnyösen acetil-, benzoil- vagy toluilszármazék alakjában védett, G fenti meghatározásának megfelelő glükofuranozil-csoportot tartalmazó pentafuranóz-származékkal reagáltatunk, vagy b) Rí helyén metoxikarbonil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű 3-helyettesített 1,2,4-triazol- pentofuranozidok előállítása esetén 1,2,4-triazol- 3-karbonsav- metilészter -N-trimetilszilil-származékot valamely a hidroxil-csoportokon védett, G-Hal általános képletű pentofuranozil- 1-halogeniddel — ahol G jelentése a fentivel egyező, Hal halogénatomot képvisel — reagáltatunk, és R) helyén karboxamido-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek előállítása esetén a kapott, R| helyén metoxikarbonil-csoportot tartalmazó reakcióterméket cseppfolyós ammóniával vagy ammónia-gázzal telített oldószer alakjában alkalmazott ammóniával reagáltatjuk, vagy a kapott, R, helyén cianocsoportot tartalmazó reakcióterméket vizes közegben ammóniával és hidrogénperoxiddal reagáltatjuk, vagy Rí helyén tiokarboxamido-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek előállítása esetén a kapott, RÍ helyén cianocsoportot tartalmazó reakcióterméket valamely amin jelenlétében hidrogén-szulfiddal reagáltatjuk, vagy R, helyén karboxamidino-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek előállítása esetén a kapott, Rí helyén cianocsoportot tartalmazó reakcióterméket ammóniumklorid jelenlétében cseppfolyós ammóniával reagáltatjuk, vagy RÍ helyén karboxamidoxim-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek előállítása esetén a kapott, R, helyén cianocsoportot tartalmazó reakcióterméket hidroxil-aminnal reagáltatjuk, a kapott reakciótermék védőcsoportját lehasítjuk, és kívánt esetben az R] helyén karboxamidino-csoportot tartalmazó (111) általános képletű terméket valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddiciós sóvá alakítjuk, vagy kívánt esetben az R] helyén karboxamido-, tiokarboxamido- vagy karboxamidino- csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet 5'-foszíattá, 3',5'- ciklusos foszfáttá vagy e foszfát-származékok ammónium- vagy alkálifémsójává alakítjuk. A találmány szerint előállítható vegyületek sorában különösen értékesek a (III) általános képlet szűkebbkörű esetét képező (IV) általános képletnek megfelelő vegyületek — e képletben R. jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, R2 és R 3 közül az egyik hidrogénatomot, a másik hidroxilcsoportot képvisel — valamint ezek 5'-foszfátjai és 3',5'-ciklusos foszfátjai. A fenti meghatározásnak megfelelő vegyületek vírusellenes hatást mutatnák; e vegyületek nem-acilezett, illetőleg védőcsoportokat nem tartalmazó alakjai lényegesen jobban oldódnak vízben, mint az irodalomban eddig említett nukleozid-típusú vírusel-5 lenes szerek. A találmány szerint előállítható vegyületek egyik különösen értékes képviselője, az l-(j3- D-ribofuranozil)- 1,2,4-triazol- 3-karboxamid nemcsak széles spektn rumú vírusellenes hatással rendelkezik, hanem tumorellenes hatásosságot is mutat. Az új 1,2,4- triazol- nukleozidok a találmány értelmében 1,2,4-triazol- 3-karbonsav- metilészterből vagy 3-ciano- 1,2,4-triazolból kiindulva állíthatók elő. E „ kiindulóanyagok közül az 1,2,4-triazol- 3-karbonsav -metilésztert célszerűen a 3-metil- 1,2,4-triazol oxidációja, majd az így kapott karbonsav észterezése útján állítjuk elő, a Cipens és Grinstein [Lajtvijas PSR Zinatnu Akad. Vestis., Kim. Ser. 1965 (2) 204-208; 20 Chem. Abstr. 63, 13243, Í1965)] által leírt módszerrel. A 3-ciano- 1,2,4-triazolt egy Cipens és Grinstein fent idézett közleményében ismertetett többlépéses szintézissel, vagy pedig célszerűbben oly módon állíthatjuk elő, hogy hidrazint diciánnal hozunk addí-25 ciós reakcióba, majd az így kapott 1-ciano-formimidsav-hidrazidot savas katalizátor jelenlétében, ortohangyasav-trietilészterben gyűrűzárásnak vetjük alá. . A találmány szerinti eljárás egyik változata értelmében az 1,2,4-triazol- 3-karbonsav-metilésztert hexa-2Q metil- diszilazánnal forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd az így mennyiségi hozammal kapott trimetilszilil- származékot valamely megfelelő GX általános képletű O-acilezett halogén-cukorral — ahol G jelentése a fentivel egyező, X pedig halogénatomot _5 képvisel — reagáltatjuk és így például az O-benzoilezett l-(ß- D-ribofuranozil)- 1,2,4-triazol- 3-karbonsavmetilészter és -5-karbonsav-metilészter elegyét kapjuk reakciótermékként, a csatolt rajz szerinti (A) reakcióképletnek - ahol Bz benzoilcsoportot képvisel — 4Q megfelelő módon. A 3-karbonsav-metilésztert frakcionált kristályosítással vagy előnyösebben szilikagél-oszlopon történő kromatografálással különítjük el, majd ebből debenzoilezés és aminolízis útján kapjuk a kívánt l-(/3-45 D-ribofuranozil)- 1,2,4-triazol- 3-karboxamidot. A szintézis egy előnyös foganatosítási módja szerint a megfelelően helyettesített triazolt savas katalizátorjelenlétében hozzuk addíciós reakcióba az O-acilezett védett cukor-vegyülettel (a jelen esetben 1-0-50 acetil- 2,3,5-tri- O-benzoil- /3-D- ribofuranózzal), majd a kapott termékből a védőcsoportokat lehasítjuk és a vegyületet aminolízisnek vetjük alá; e reakció menetét vázlatosan a csatolt rajz szerinti (B) reakcióképlet -ahol Ac acetilcsoportot, Bz pedig benzoilcsoportot 55 képvisel — szemlélteti. Lefolytatható azonban a szintézis 3-ciano- 1,2,4-triazolból kiindulva is; ebben az esetben a reakciótermékként kapott 3-ciano- l-(2,3,5-tri- O-acetil- ß-D-tibofuranozil)- 1,2,4-triazolt utólag alakítjuk át a bioló-60 giailag aktív 3-karboxamido- nukleoziddá, hidrogénperoxiddal vizes ammóniumhidroxid-oldat jelenlétében történő reagáltatás útján. Megjegyzendő azonban, hogy az 1,2,4-triazol- 3-karbonsav- metilészterből kiinduló szintézis esetében jobb termelési hányadokat 65 kapunk. 3-ciano- l-(2,3,5-tri- O-acetil- j3-D- ribofuranozil)-1,2,4-triazol — amelyet akár az említett szililezési
