167611. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbazolszármazékok előállítására

9 167611 10 "Raney-nikkel, valamint valamely alkil-aldehid, például formaldehid jelenlétében, a szobahőmérséklettől körülbelül 100 °C-ig terjedő hőmérsékleten, valamely oldószerben, mint valamely alkanolban, például metanolban, etanolban vagy hasonlókban, körülbelül 1 atm-tól több atm-ig terjedő nyomáson történő hidrogénezés útján. Az Rx helyén alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek önmagában ismert módon a megfelelő, de Rt helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületté alakíthatók át. így például az alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet valamely ásványi savval, például hidrogén-halogeniddel, mint hidrogénbromiddal vagy hasonlókkal, valamely oldószerben, például valamely alkanolban, mint etanolban, propanolban vagy hasonlóban, körülbelül a szobahőmérséklettől a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten reagáltathatjuk. A reakció valamely Lewis-sawal, például alumínium-tribromiddal, bór-trifluoriddal, ón-tetrakloriddal vagy hasonlókkal is lefolytatható, valamely oldószer, például benzol, toluol, dimetil-formamid vagy hasonlók jelenlétében. Az RÍ helyén karbo-(rövidszénláncú) -alkoxicsoportot vagy B helyén rövidszénláncú alkoxicsoportot tartalmazó (I) átalános képletű vegyületek önmagában ismert módon a megfelelő, de Rt helyén karboxü-csoportot vagy B helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté hidrolizálhatók, például valamely alkálifém-hidroxid, mint nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy hasonlók alkalmazásával, oldószer, például valamely alkanol, mint metanol, etanol vagy hasonlók jelenlétében. A hidrolízis körülbelül a szobahőmérséklettől a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten, előnyösen visszafolyató hűtő alkalmazásával történő forralással folytatható le. Az így kapott (I) általános képletű vegyületet azután önmagában ismert módon különíthetjük el a reakcióelegyből. Az (I) általános képletű észterek önmagában ismert módon alakíthatók át a megfelelő (I) általános képletű, például A helyén hidroxilcsoportot tartalmazó alkohollá, például oly módon, hogy az észtert valamely erre alkalmas reagenssel, mint litium-alumínium-hidriddel reagáltatjuk körülbelül a szobahőmérséklettől a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten. Az így kapott alkoholt azután önmagában ismert módon különíthetjük el a reakcióelegyből. Az R, helyén acilamino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek önmagában ismert módon a megfelelő, de Rí helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók át, például valamely szervetlen savval, mint hidrogénhalogeniddel, például sósavval vagy hasonlókkal való kezelés útján. Az (I) általános képletű savak, például a B helyén hidroxü-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek vagy ezek valamely bázissal képezett sói önmagában ismert módon olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatók át, amely B helyén di-(röidszénláncú) -alkil-amino -(rövidszénláncú)-alkoxicsoportot tartalmaz, például valamely di-(rövidszénláncú) -alkü-amino-(rövidszénláncú) -alkil-halogeniddel, mint dietilamino-metil-kloriddal és hasonlókkal való reagáltatás útján. így mindenkor a választott reagensnek megfelelő terméket kapjuk. A reakció lefolytatására alkalmazott hőmérsékletnek nincsen különösebb jelentősége; célszerű azonban a reakciót a szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten lefolytatni. Előnyösen valamely poláros oldószerben, például dimetU-formamidban, 5 dimetil-szulfoxidban vagy hasonlókban folytatjuk le a reakciót. A reagensek egymásközötti mennyiségi arányának nincs ugyan különösebb jelentősége, előnyös azonban a reagáló anyagokat 1:1 mennyiségi arányban alkalmazni. 10 Az Rí helyén karboxilcsoportot, és/vagy B helyén hidroxü-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható bázisokkal sókká alakíthatók át. Ilyen bázisok példáiként alkálifém-hidroxidok, mint nátrium-hidroxid, 15 kálium-hidroxid és hasonlók, alkáliföldfém-hidroxidok, mint kalcium-hidroxid, bárium-hidroxid és hasonlók, nátrium-alkoxidok, mint nátrium-etanolát, kálium-etanolát és hasonlók, valamint szerves bázisok, mint piperidin, tietanol-amin, N-metil-glukamin és 20 hasonlók említhetők. Előállíthatjuk továbbá az (I) általános képletű vegyületek alumíniumsóit is. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek X és Y helyén- egymástól különböző helyettesítőket tartalmaznak, általában racém elegyek alakjában kép-25 ződnek előállításuk során. Az ilyen racém elegyek önmagukban ismert módszerekkel bonthatók szét az optikailag aktív izomerekre. Egy racém elegyek például eutektikum alakjában választhatók le és ezután rezolválhatók. A rezolválásra előnyösen kémiai mód-30 szereket alkalmazhatunk. Ennek során a racém elegyből diasztereomereket képezünk valamely optikailag aktív rezolválószer, mint valamely optikailag aktív bázis, például d-a-metil-benzilamin, vagy más, a karboxilcsoporttal reagálni képes vegyület alkalmazá-35 sával. Az így képezett diasztereomereket azután szelektív kristályosítás útján szétválasztjuk és ezt követően a megfelelő optikai izomerekké alakítjuk át. A találmány egyaránt kiterjed mind a racém (I) általános képletű vegyületek, mind pedig az egyes 40 optikai izomerek előállítására is. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasználásra kerülő (II) általános képletű vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy valamely 45 (III) általános képletű hidrazinszármazékot — ahol R, R.! és R3 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - valamely (IV) általános képletű ciklohexanonszármazékkal — ahol R2 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — reagáltatunk. A 5Q

(III) és (IV) általános képletű vegyületek általában már ismeretesek és ismert módszerekkel állíthatók elő, vő. például a Chem. Abstr. 74, 76537d (1971), J. Am. Chem. Soc. 62, 2933 (1940VZÍL 1898 (1948)-és 80, 1360 (1958)~(ciklohexanon-származékok előállí-55 tása), továbbá Org. Chem., L. F. Fieser, 887,1968 (aril- hidrazin-származékok előállítása) irodalmi helyeket. A (III) általános képletű hidrazinszármazéknak a (IV) általános képletű ciklohexanonnal való reakció-60 ját körülbelül a szobahőmérséklettől a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten, előnyösen valamely oldószer, például víz, valamely rövidszénláncú alkanol, mint metanol, etanol vagy hasonlók, ecetsav, hangyasav, hexán, dioxán, benzol, toluol, dimetü-for-65 mamid vagy hasonlók, továbbá valamely savas kondenzálószer, mint a Fischer-féle indol-szintézisben alkalmazott kondenzálószerek, például sósav, kénsav. 5