167604. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szabályozott kildási időtartamú orális szilárd gyógyszerkészítmények előállítására
167604 savkötő képességét 8—10 perc alatt elveszti, tehát ezek a normál gyomoremésztés időtartama alatt a folyamatosan termelődő sósav további közömbösítésére már nem képesek. Ez a hiányosság az ismert módon előállított savmegkötő készítmények esetében a savmegkötő hatóanyagok összetételének változtatása útján legfeljebb csak részben csökkenthető. Ismeretes, hogy például a karbonátokat tartalmazó szerekben ezek a karbonát-hatóanyagok igen gyorsan, legtöbbnyire pillanatszerűen reagálnak a gyomorsawal és így nemcsak hogy nem tartós hatásúak, hanem a belőlük felszabaduló széndioxid még izgatja is a gyomorfalat és reaktive újabb sósav termelésére serkenti a nyálkahártya sejtjeit. A lassabban és széndioxid felszabadítása nélkül reagáló savmegkötőszerek, mint magnéziumoxid vagy alumínium-hidroxid alkalmazásával e hátrányok messzemenően csökkenthetők, de az előnyösebb savmegkötőszerek legkedvezőbb kombinációit tartalmazó, ismert módszerekkel előállított készítmények egyike sem biztosít a fent említett 8-10 percnél huzamosabb ideig tartó hatást. Tehát az ismert módon készített szerek egyike sem képes a fent összefoglalt követelmények akár részbeni kielégítésére sem. A találmány tárgyát olyan új eljárás képezi, amelynek segítségével, megfelelően megválasztott savmegkötő hatóanyagok alkalmazásával, nagymértékben elnyújtott és szabályozott hatású, a fent felsorolt ideális követelményeket igen messzemenően kielégítő gyomorsavcsökkentő készítmények állíthatók elő. Ugyanígy előállíthatók azonban ezzel az eljárással -amint ezt fentebb már említettük — másfajta hatóanyagokat, például altató, nyugtató, görcsoldó stb. hatású szereket tartalmazó, szabályozott kioldódású szilárd, főként tablettázott gyógyszerkészítmények is, amelyekben ugyanígy biztosítható a hatóanyag szabályozott sebességű, elnyújtott időtartamú felszabadítása, így tehát a találmány szerinti eljárás általánosan, a legkülönfélébb hatóanyagokat tartalmazó, szabályozott illetőleg elnyújtott hatóanyag-kioldódású szilárd gyógyszerkészítmény, főként tabletták előállítására alkalmazható. Meglepő módon ugyanis azt találtuk, hogy ha a szilárd gyógyszerkészítmények (tabletták, drazsémagok) szokásos módon történő előállítása során a szilárd alaktestekké sajtolandó granulátum elkészítésére a szokásos vizes granuláló oldatok helyett oly különleges emulziót alkalmazunk, amely egy hidrofób komponenst, például sztearinsavat vagy palmitinsavat és hidrofil komponensként egy megfelelően megválasztott anyagú és mennyiségi arányú emulgeátor-párt tartalmaz, akkor az így elkészített granulátumból sajtolt szilárd gyógyszerkészítmények orális beadás után, a bennük foglalt hatóanyagot csak fokozatosan, időben hosszan elnyújtva adják le a szervezet nedveinek. Az említett emulgeátor-pár célszerűen két különböző, nem-ionos felületaktív anyagból (mint glicerin-monosztearát, „Span" vagy „Tween" típusú komplex zsírsavészterek és -éterek, például Span 20, 40, 60, 65, 80, 83, 85; Tween 20,40,60,61,65,80, 81, 85 és hasonlók) olymódon választandó meg, hogy a rendszernek az emulgeálóképességre jellemző un. HLB (hydrophil-lipophü balance) értéke 10 körül legyen. Minden emulziós rendszer jellemezhető ugyanis egy úgynevezett „szükséges HLB-érték" alapján [vö. Rácz I.: Acta Pharm. Hung., 34, 26 (1964); Griffin, W.C.: J.Soc. Cosmetic, Chem., 5., 249 (1954)]; ez az az érték, amely az adott rendszerben az emulgeálás szempontjából optimális fizikai stabilitást eredményezi. 5 Ha a tablettát a találmány szerinti módon, ilyen HLB-értékre beállított granuláló-emulzióval készítjük el, akkor ez a rendszer vízben illetőleg savban oldódó hatóanyagok alkalmazása esetén sem képez a gyomornedvvel tiszta oldatot, hanem csupán olyan kolloidos 10 diszperziót, amelyben a hatóanyag és a szervezeti nedvek közötti reakció, például a savközömbösítés időben elnyújtva, csökkentett sebességgel megy végbe. A találmány értelmében tehát a tabletták elkészí-15 tésére granuláló folyadékként olyan, egy hidrofób komponenst, például sztearinsavat egy (két különböző nem-ionos emulgeátorból álló) emulgeátor-párt, célszerűen vizes karboximetilcellulóz-nátrium oldatban tartalmazó emulziót alkalmazunk, amelynek 20 szükséges HLB értéke 10 körül, tehát előnyösen 8 és 12 között van. Az emulziós rendszer szükséges HLB értékét (HLBSZ ) az alábbi képlet adja meg: 25 HLB, »sz • WA . HLBA • WB . HLBß + WC . HLBc WA + W B • Wc ahol WA és Wß a két emulgeátor (A és B) súlya az 30 ideális fizikai stabilitást eredményező emulzióban, Wc stb. az adott esetben jelenlevő egyéb emulgeáló hatású (C stb.) komponensek (karboximetilcellulóznátrium) súlya, HLBA, HLBß stb. pedig az illető anyagok saját HLB-értéke, amely az illető anyagra 35 jellemző, az irodalomból ismert érték. A fenti képletben kifejezett összefüggésekből következik, hogy különböző hidrofób és hidrofil komponensek alkalmazása esetén az emulziós rendszer eredő HLB-értéke az alábbi módokon befolyásol-40 ható: 1. az emulgeátor-pár HLB értékének változtatásával, ami a) megfelelő (magasabb vagy alacsonyabb) HLB-értékű emulgeátorok megválasztása és/vagy 45 b) az emulgeátorok egymáshoz viszonyított mennyiségi arányának változtatása útján érhető el; 2. az emulgeátorok koncentrációjának megváltoztatásával az emulziós rendszerben; 50 3- az emulziós rendszer hidrofil és hidrofób komponensei viszonylagos mennyiségeinek változtatása útján. A fenti tényezők változtatásával tehát szabályozhatjuk az emuíziós rendszer HLB-értékét és ezzel az 55 illető granuláló folyadékkal készült tabletta hatóanyag-felszabadításának sebességét is. Az alábbiakban példaképpen bemutatjuk néhány, a találmány értelmében előnyösen alkalmazható emulgeátor- kombináció komponenseinek HLB-ér-60 tekét és az e komponensekből álló emulgeátor-rendszer eredő HLB-értékének kiszámítási módját: 1. Komponensek mennyiség HLB-érték Sztearinsav 50 g 1 CMC-Na 60 g 15 Tween 85 60 g 11 Tween 20 20 g 16,7 65 2
