167602. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(kis szénatomszámú alkil-)-2-vagy -3-CEFÉM-4-karbonsav-származékok előállítására

15 167602 16 alakíthatjuk, vagy a védett karboxil-csoportot más védett karboxil-csoporttá vagy szabad karboxil-csoporttá alakíthatjuk. Az (If) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy az (le) általános képletű vegyületeket trialkil-oxónium-haloboráttal vagy valamely iminohalogenid-képző reagenssel és iminoéter-képző reagenssel reagáltatjuk, majd a kapott vegyületet acilezőszerrel kezeljük, végül a kapott terméket szükség esetén hidrolizáljuk. Trialkil-oxónium-haloborátként például trimetiloxónium-klórborátot, trimetil-oxónium-fluorborátot vagy trietil-oxónium-fluorborátot használhatunk. Iminohalogenid-képző reagensként például foszfortrikloridot, foszforpentakloridot, foszfortribromidot, foszforpentabromidot, foszforoxikloridot, tionilklorídot, foszgént vagy hasonlókat alkalmazhatunk. Az iminohalogenid-vegyületek továbbreagáltatására iminoéterképző reagensként például alkoholokat, így alkanolokat (például metanolt, etanolt, propanolt, izopropanolt, butanolt vagy terc-butanolt), az alkilláncban alkoxi-csoporttal (így metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi- vagy butoxi-csoporttal) szubsztituált alkoholokat, vagy a felsorolt alkoholok fémsóit, például alkálifémekkel (így nátriummal vagy káliummal) vagy alkáliföldfémekkel (így kalciummal vagy báriummal) képezett alkoxidjait használhatjuk fel. A reakciókat rendszerint oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként olyan anyagokat használhatunk fel, amelyek nem fejtenek ki kedvezőtlen hatást a reakció menetére. Oldószerként például kloroformot, metilénkloridot, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy hasonló anyagokat alkalmazhatunk. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező. A reakciókat rendszerint szobahőmérsékleten vagy hűtés közben hajtjuk végre. Az acilezést az (Id) általános képletű vegyületek acilezésénél ismertetett körülmények között végezhetjük. A kapott reakcióterméket szükség esetén hidrolizáljuk. A hidrolízis során a reakcióelegyet vÉbe, vagy víz és hidrofil oldószer, például metanol vagy etanol elegyébe öntjük. A vízhez kívánt esetben bázist, például alkálifém-hidrogénkarbonátot vagy trialkilamint, vagy savat, például h% sósavat vagy ecetsavat adhatunk. A fenti reakciók során az (le) általános képletű vegyületek R'b acilamino-csoportja az acilezőszernek megfelelő R'b' acilamino-csoporttá alakul. A fenti reakciók során vagy után adott esetben a szabad karboxil-csoportot védett karboxil-csoporttá alakíthatjuk, vagy a védett karboxil-csoportot más védett karboxil-csoporttá vagy szabad karboxil-csoporttá alakíthatjuk. Az (íj) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy az (Ii) általános képletű vegyületek hidroxil-védőcsoportját lehasítjuk. A reakciót ismert módon, például sav vagy bázis felhasználásával, redukcióval vagy hasonló módszerrel hajtjuk végre. A felhasznált módszert az eltávolítandó védőcsoport jellegének megfelelően választjuk meg. A benziloxikarbonil-, szubsztituált benziloxikarbonil-, alkoxikarbonil-, szubsztituált alkoxikarbonil-, aralkoxikarbonil-, adamantiloxikarbonil-, tritil-, szubsztituált feniltio- és hasonló csoportok lehasítását rendszerint savas kezeléssel végezzük. Savként például hangyasavat, trifluorecetsavat, benzolszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat vagy hasonló vegyületeket, előnyösen azonban csökkentett nyomáson könnyen lepárolható savakat használunk fel. Az utóbbi savak közül példaként a hangyasavat és a trifluorecetsavat említjük meg. A felhasználandó savat az eltávolítandó védőcso-5 port jellegének megfelelően választjuk meg. Ha a savas kezelést oldószer jelenlétében végezzük, reakcióközegként hidrofil szerves oldószereket, vizet, vagy azok elegyeit alkalmazhatjuk. Az acil-csoportokat lúgos kezeléssel hasíthatjuk le. 10 Bázisként például szervetlen bázisokat, fey alkálifémeket (például nátriumot vagy káliumot), alkáliföldfémeket (például magnéziumot vagy kalciumot), vagy azok hidroxidjait, karbonátjait vagy hidrogénkarbonátjait, vagy szerves bázisokat, így trialkilamino-15 kat (például trimetilamint vagy trietilamint), pikolint, N-metü-pirrolidint, N-metil-morfolint, 1,5-diaza-biciklo [4,3,0]non-5-ént, 1,4-diaza-biciklo [2,2,2joktánt, 1,8-diaza-biciklo [5,4,0]undec-7-ént vagy hasonló vegyületeket alkalmazhatunk. A reakciót rendszerint 2° víz, hidrofil szerves oldószer, vagy azok elegye jelenlétében hajtjuk végre. A triklóretoxikarbonil-, benziloxikarbonil-, szubsztituált benziloxikarbonil-, 2-piridil-metoxikarbonil- és hasonló csoportok eltávolítását rendszerint redukció-25 val végezzük. A redukciót például fémmel (így ónnal, cinkkel, vassal és hasonlókkal), fémvegyület (például króm(III)klorid, króm(III)acetát és hasonlók) és szerves vagy szervetlen sav (például ecetsav, propionsav, sósav és hasonlók) elegyével, vagy fémkatalizátor jelenlétében katalitikus hidrogénezéssel végezhetjük. A katalitikus redukcióban fémkatalizátorként például Raneynikkelt, platinaoxidot, palládium/csontszén rendszert vagy hasonló szokásos katalizátorokat használhatunk fel. A trifluoracetil-védőcsoportot rendszerint úgy távolítjuk el, hogy a védett vegyületet adott esetben bázis jelenlétében vízzel kezeljük. A halogén-szubsztituált alkoxikarbonil-csoportok és a 8-kinoliloxikarbonil-csoport eltávolítására rendszerint nehézfémeket, például rezet, cinket vagy hasonlókat használunk fel. Az acil-védőcsoportot a fent említett hidrolízissel, vagy más hidrolízis-módszerekkel hasíthatjuk le. Az említett reakciók hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező. A reakció hőmérsékletét .az 45 eltávolítandó védőcsoportnak és a védőcsoport lehasítására felhasznált módszernek megfelelően választjuk meg. A reakciót előnyösen enyhe körülmények között, így hűtés vagy enyhe melegítés közben hajtjuk végre. ou A hidroxil-csoport védőcsoportjának lehasítása során vagy azután adott esetben a védett karboxil-csoportot más védett karboxil-csoporttá vagy szabad karboxil-csoporttá alakíthatjuk. Ha az (Ii) általános képletű kiindulási anyagok a cefem-gyűrű 7-es helyzetéhez kapcsolódó acilaminocsoportban egy vagy több további védett amino-, védett karboxil- és/vagy védett merkapto-csoportot tartalmaznak, e csoportok a reakció közben a megfelelő szabad csoportokká alakíthatók. Az (II) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy az (Ik) általános képletű vegyületek karboxil-csoportjának védőcsoportját lehasítjuk. A karboxil-csopOrt lehasítását szokásos módszerekkel, például redukcióval, hidrolízissel és hasonló eljárásokkal végezhetjük. Az aktív észtereket, aktív 8