167595. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-cef-3-ém-4-karbonsavszármk előállítására 7-acilamido-cef-3-ém-4 karbonsavszármk 7-karboxamido-csoportjának hasításával
17 167595 18 16. példa Megfelelő edényben 9,8 g nátrium-cefalosporinC-t 50 ml 2-metoxietilacetátban szobahőmérsékleten kevertetünk, majd 1,0 ml lanolint és 15,0 ml N,N-dietilanüuit adunk hozzá. Ezután 20,0 ml acetilkloridot adunk a reakcióelegyhez. A hőmérséklet 23 C°-ról 46 C°-ra emelkedik. Ezután 11,0 ml N JNÍ-dietilanilint adunk hozzá. Az elegyet -15 C°-ra hűtjük, majd 10,0 g foszforpentakloridot adunk hozzá. A hőmérséklet 4 C°-ra emelkedik, majd újra -15 C°-ra csökkentjük. Ezután 50,0 ml metoxietanolt adunk az elegyhez. A hőmérséklet -15 C°-ról +30 C°-ra emelkedik. Az előbb leírt eljárást ismételjük meg úgy, hogy két reakcióelegyünk legyen, amelyeket a) 150 ml, vagy b) 100 ml vízzel kezelünk. a) A 150 ml vízzel kezelt reakcióelegy hőmérséklete 4 C°-ról 13 C°-ra emelkedik. A pH= 0,4 érték. 24 ml koncentrált ammóniumhidroxidot adunk az elegyhez, ekkor kicsapódik a 7-aminocefalosporánsav. b) a 100 ml vízzel kezelt reakcióelegy hőmérséklete 5 C°-ról 20 C°-ra emelkedik. A pH =0,2 érték. Itt is 24 ml koncentrált ammóniumhidroxidot adunk az elegyhez, ekkor kicsapódik a 7-aminocefalosporánsav. Mindkét reakcióelegyből leszűrjük a 7-aminocefalosporánsav kristályos anyagot, 25 ml vízzel, majd 25 ml metanollal mossuk őket, majd vákuumkemencében 35 C°-on 4 napig szárítjuk. Az eredményeket az alábbiakban közöljük; A Száraz súly (9> 3,92 g tisztaság — Ultraibolya — Nikotinamid 95,0 96,4 — Hozam (%, a ni köti namkJos tisztaságvizsgálat alapján) 69,6 17. példa 9,8 g nátriumcefalosporin C-t 100 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd 1,0 ml kinolint és 15,0 ml N,N-dietilanilint adunk hozzá. Ehhez az elegyhez 20,0 ml acetilkloridot adunk. A hőmérséklet 21 C°-ról 35 C°-ra emelkedik. Az elegyet lehűtjük és 11,0 ml N,N-detilanilint adunk hozzá. -16 C°on 10 g foszforpentakloridot adunk az elegyhez. A hőmérséklet -2 C°-ra emelkedik. Ezután, -20 C°-on 25,0 ml metanolt adunk hozzá. A hőmérséklet +16 C°-ra emelkedik. Addig keverjük az elegyet, am% a teljes reakció végbemegy, majd +3 C°on 150 ml vizet adunk hozzá. A hőmérséklet +10 C°-ra emelkedik. A kapott reakcióelegy pH^a 0,5 érték. 20 ml koncentrált ammóniumhidroxidot adva a rendszerhez, a pH felemelkedik addig az értékig, amelynél a 7-aminocefalosporánsav kicsapódik,. Szűrés uátn 3,82 g 7-aminocefalosporánsavat kapunk, tisztasága ultraibolya spektrumos vizsgálattál 94,4%-os, nikotinamidos vizsgálattal 93,2%-os 65,5%-os hozam esetében. 18. példa A. Nátrium- cefalosporin C hasítási eljárása kinolinnal 5 Szárítócsővel és hőmérővel felszerelt 500 ml-es gömblombikba 9,8 g (20 mmól 84,6%-os tisztaságú) nátrium-cefalosporin C-t, 100 ml tetrahidrofuránt (THF), 1,0 ml (8,5 mmól) kinolint és 15 ml dietilanilint adagolunk. Ehhez a keverékhez 25 C°-on 20 10 ml acetilkloridot adunk. Ezután 15 percig erőteljesen kevertetjük, ezalatt a hőmérséklet lassan 35 C°-ra emelkedik, ezt vagy körülbelül ezt az értéket tartjuk. A 15 perces reakcióidő után az elegyet -15 C -ra hűtjük és 11 ml dietilanilint, valamint 9,8 g foszfor* 15 pentakloridot adunk hozzá. A reakdóelegyet ezután -20 C°-on 1 óra hosszat kevertetjük. 1 óra elmúltával 25 ml etilénglikolt adunk hozzá és a kapott elegyet 0-5 C° közötti értéken 1 óra hosszat kevertetjük. Ezután 150 ml jeges vizet adunk hozzá és a kapott 20 oldatot jégfürdőn 10 percig kevertetjük. Ezután az oldat pH-ját koncentrált vizes ammóniával lassan 3,5 értékre állítjuk be. A kapott 7-aminocefalosporánsav (7-ACA) szuszpenziót 30 percig jégfürdőben kevertetjük, majd 25 szűrjük, vízzel és metanollal mossuk, majd szárítjuk. A kapott termék súlya 4,4 g (93,1% tisztaságú, 75,2%-os hozam). Négy párhuzamos ilyen eljárást elvégezve az átlagos kitermelés 78,0%-os volt. 3Ü B. A hasítási eljárást a fentiekhez hasonlóan, de kinolin nélkül elvégezve, 2,4 g terméket kaptunk (90,2%-qs tisztaság, 39,7%-os hozam). 3t. 19. példa Nátrium- cefalosporin C hasítási eljárása 3-pikolinnal Szárítócsővel és hőmérővel felszerelt 500 ml-es gömblombikba 9,8 g (20 mmól, 84,6%-os tisztaságú) nátrium-cefalosporin C-t, 100 ml tetrahidrofuránt (THF), 0,41 ml (4 mmól) 3-pikolint és 15 ml dietilanilint adagolunk. A keveréket 15 C°-ra hűtjük és 20 ml acetilkloridot adunk hozzá, 15 percig kevertetjük erőteljesen, amely idő alatt a hőmérséklet lassan körülbelül 32 Cö -ra emelkedik. Az elegyet ezután -15 C°-ra hűtjük és 11 ml dietilanilint, valamint 9,8 g foszforpentakloridot adunk hozzá. 1 óra hosszat -20 Cc -on kevertetjük. Az óra végén 25 ml etilénglikolt adunk hozzá és a kapott reakdóelegyet 0—5 C° közötti hőmérsékleten 1 óra hosszat kevertetjük. Majd 150 ml jeges vizet adunk hozzá, majd a kapott oldatot jégfürdőn 10 percig kevertetjük. Az 5 oldat pH-ját ezután koncentrált vizes ammóniával lassan 3,5 értékre állítjuk be. A kicsapódott 7-aminocefalosporánsav (7-ACA) szuszpenziót jégfürdőn 30 percig keverjük, majd szűrjük, vízzel és alkohollal mossuk, végül szántjuk. 3,0 g terméket kapunk, „ amely 95% tisztaságú, a hozam 52,5%-os. 20. példa Nátrium- cefalosporin C hasítási eljárása piridinnel. Hőmérővel és szárítócsővel ellátott 500 ml-es 9
