167595. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-cef-3-ém-4-karbonsavszármk előállítására 7-acilamido-cef-3-ém-4 karbonsavszármk 7-karboxamido-csoportjának hasításával

7 167595 8 jelentése az előbbiekben megadott, penicillin G-ből (benzil penicillin) és penicillin V-ből (fenoximetil penicillin) kaphatók meg az előbb említett penicillin-szulfoxidészter átalakítási reakcióval. A 2-tienil- és 3-tienil-penicillinek, valamint mindazok a penicillinek, amelyek a 2 562 411 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírásban találhatók, használhatók olyan cefalosporin kiindulási anyagok előállításához, ahol R jelentése a (III) általános képletű csoport. Ha a fenti (I) általános képletben R 5-aminoadipoil-csoportot, X acetoxicsoportot és Rí hidrogénatomot jelent, a vegyület cefalosporin C. Ha R jelentése 5-aminoadipoil-csoport, X hidrogénatom és Rí szintén hidrogénatom, a cefalosporin neve dezacetoxi-cefalosporin C. R jelenthet más csoportokat is, így például acetil-, butiril-, heptanoil-, fenilacetil-, fenoxioxiacetil-, feniltioacetil-, 2-tienilacetil-, 3-tienilacetil-, N-kloroacetamidoadipoil-, fenilglicil-, fenilmandelil-, fenilmalonil- és hasonló csoportokat. X jelentése a fenti képletben az acetoxicsoporton kívül lehet hidrogénatom, hidroxil-, merkapto(—SH), propionoxi-, butiroiloxi-, hexanonoiloxi-, acetiltio-, propioniltio-, etiltionokarboniltio-, pentanoiltio-, feniltionokarboniltio-, toliltionokarboniloxi-, naftil-tionokarboniltio-, metiltionokarboniltio-, etiltionokarboniltio-, etoxitionokarboniltio-, propoxitionokarboniltio-, metoxi-, etoxi-, hexiloxi-, metiltio-, etiltio-, propiltio-, tioacetil-tiobutiril-, tiobenzoil-, p-nitrobenzoütio-csoport vagy hasonló csoportok. Ha a cefalosporin amino-, hidroxil- vagy merkaptocsoportot tartalmaz, az ilyen csoportot a lehasítási reakció előtt blokkolni kell. Az amino-, hidroxil- és merkaptocsoportok blokkoló csoportjai jólismertek a szakemberek számára. Ha az amino-, hidroxil- és merkaptocsoport a cefalosporin 7-acil oldalláncán van, úgy hogy a hasítási reakció során elvész, mindegy, hogy a blokkoló csoport könnyen vagy nehezen eltávolítható-e. Amino- védőcsoport lehet 1—3 szénatomos alkanoil-, 6-12 szénatomos aroil-, 1-3 szénatomos alkiloxikarbonil-, 6—12 szénatomos ariloxikarbonilcsoport, vagy ezeknek a csoportoknak halogénatommal, nitro- vagy 1-3 szénatomos alkiloxicsoportokkal szubsztituált származéka. Az amino-védőcsoportok jellemző példái a formil-, acetil-, propionil-, klóracetil-, diklóracetil-, benzoil-, p-nitrobenzoil-, ftaloil-, p-metilbenzoil-, 2,4-dinitrifenil-, terc-butiloxikarbonil-, benziloxikarbonil- és hasonló csoportok. Amino-védőcsoportok keverékei is használhatók egy különleges cefalosporin fajta hasításánál. Ilyen keverékeket úgy kapunk, ha vegyes anhidridet, például klórecetsavpropionsav anhidridet használunk reagensként az amino-védőcsoport létrehozásánál. A hidroxilcsoportokat általában észterezéssel, előnyösen formilészterek létrehozásával védjük. A merkaptocsoportokat vegyes szulfidokká való átalakítással, így például benzil-, benzhidril-, tritil- vagy terc-butil-szulfidok, kevert diszulfidok kialakításával, tioészterek kialakításával, vagy tiokarbamil-, illetve S-acetamido-metil-csoporttal védjük. A hozzáértők számára nyilvánvaló, hogy a blokkoló csoportok fenti felsorolása csupán illusztráció és hogy számtalan más amino-, hidroxil- vagy merkapto-védőcsoport használható. A találmány szerinti eljárásban a cefalosporin C-n kívül annak alícálifémsói és N-acilezett cefalosporin C kinolinsók is használhatók. A találmány szerinti eljárás javítható még katalitikus mennyiségű kinolin, izokinolin, 3-pikolin, 4-pikolin, piridin, egy vagy több ilyen bázis savaddiciós sója, vagy azoknak 2—3 szénatomos alkanoiflialogeniddel 5 képzett komplexe belekeverésével az alkálifém cefalosporin C-t, dezacetoxicefalosporin C-t vagy egyéb cefalosporin származékot tartalmazó tetrahidrofurán, bisz-(2-metoxi-etil)- éter, 2-metoxietil-acetát, etilénglikol- diacetát, 1,4-dioxán vagy 1,3-dioxán elegybe, a 10 halogénező reagens, például a foszforpentaklorid hozzáadagolása előtt. A cefalosporin C alkálifémsó 7-(5'-aminoadipoil)oldalláncának tetrahidrofuránban, az előbbi vegyes anhidrides, iminohalogenides, iminoéteres és hidrolízi-15 ses reakciósorozattal történő lehasításánál katalitikus célra a kinolin a legelőnyösebben használható bázis. A kinolin, izokinolin, 3-pikolin, 4-pikolin, piridin, savaddiciós só vagy komplex katalizátor a reakáóelegyhez bármikor hozzáadható a halogénező szer, 20 azaz az iminohalogenid képző szer, például a foszforpentaklorid hozzáadagolása előtt. Például, bármilyen adagolási sorrendben összekeverhető az alkálifém cefalosporin C-vel, tetrahidrofuránnal, N,N-dietilanilinnel, 2—4 szénatomos alkanoil-halogeniddel, például 25 acetilkloriddal, a foszforpentaklorid hozzáadagolása előtt. Az elegyet előnyösen 15 percig kevertetjük, így biztosítjuk a hatékony blokkolási reakció végbemenetelét, mielőtt a halogénező szert hozzáadnánk a reakdóelegyhez. 30 Az előbbi katalitikus bázisok savaddiciós sói olyan sók, amelyeket ezek a bázisok bármely könnyen rendelkezésre álló, nem-oxidáló savval, például sósavval, kénsavval, szulfonsawal, foszforsawal és hasonló savakkal képeznek; az ilyen bázisok bármely 2-3 35 szénatomos alkanoilhalogeniddeí vagy halogénezett alkanoilhalogeniddeí, előnyösen kloriddal vagy bromiddal, így például acetilkloriddal, acetilbromiddal, propionilkloriddal vagy bromiddal és klórecetsavkloriddal képzett komplexei szintén felhasználhatók. 40 Ezek a katalitikus bázisok gyorsítják az acilezési reakciókat; első lépésben segítik az alkálifém cefalosporin C vagy rokon vegyület oldódását az oldószerelegyben, és meggyorsítják az alkálifémcefalosporin C-ből való 7-aminocefalosporánsav képződés reakció-45 sorozatának reakcióidejét. A találmány szerinti eljárás elve cefalosporinok oldalláncának lehasítására általánosan alkalmazható, de legnagyobb közvetlen alkalmazási területe cefalosporin C alkálifém, például nátrium vagy kálium sóinak tetrahidrofurános oldó-50 szerrendszerben való hasítása, a szabadalmi irodalomban jól ismert vegyes anhidrid iminohalogenid iminoéter hidrolízis reakciósorozatot alkalmazva. A találmány szerinti eljárástökéletesítés gyakorla-55 tában a kinolin, 3-pikolin, 4-pikolin, piridin, ezek sói vagy komplexei bármely mennyiségben használhatók, amely fokozza az eljárás sebességét és/vagy hozamát. A katalitikus bázisok bármelyikét előnyösen körülbelül 3—10 mmól bázis per 20 mmól alkálifém 60 cefalosporin C arányban alkalmazzuk tetrahidrofurában vagy egyéb oldószerben. Legelőnyösebb 8-9 mmól bázis, például kinolin, per 20 mmól alkálifém cefalosporin C, például nátrium cefalosporin C, tetrahidrofuránban történő alkalmazása. A találmány szerinti javított, katalitikus bázisokat alkalmazó eljárás előnyös kiindulási anyagai, a 7-acil-4