167595. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-cef-3-ém-4-karbonsavszármk előállítására 7-acilamido-cef-3-ém-4 karbonsavszármk 7-karboxamido-csoportjának hasításával
3 167595 4 lint, 4-pikolint, piridint- vagy egy vagy több ilyen bázisnak savaddiciós sóját, vagy azok 2-3 szénatomos alkanoil-halogeniddel képzett komplexét keverjük. A cefalosporinok jólismert antibiotikum-család, némelyiküket széleskörűen alkalmazzák a gyógyászatban. A fermentációval kapott cefalosporin C a (VI) általános képlettel ábrázolható, amely képletben R jelentése HOOC-CH(NH2 )-(CH 2 ) 3 -. A vegyület 7-(5 '-aminoadipoüamido)-cefalosporánsavként is ismeretes. Gyenge antibiotikus hatású, de fontos kiindulási anyaga a cefalosporin C magnak, amely a 7-amino-cefalosporánsav (7 ACA) és a (VII) általános képlettel írható le. A (VII) általános képlet zwitterionos formában mutatja a vegyületet, bár anionos és kationos sók is létrehozhatók és felhasználhatók. Gyógyászati szempontból fontos antibiotikumok, mint például a cefalotin, a cefaloridin és a cefaloglicin készíthetők 7-ACA-ból ismert módszerekkel. 7—ACA alapú antibiotikumok különféle származékai készülnek a 7—ACA 7-amino-csoportjának acilezésével. Az acilezést megfelelő acilező savakkal, halogenidekkel, vagy ilyen acilcsoportok más reakcióképes formáival hajtjuk végre és/vagy a 3-metil szénatomhoz kapcsolt acetoxicsoport megfelelő, az irodalomban jól ismert nukleofil csoportokkal való helyettesítésével. Tehát látható, hogy a cefalosporin C igen értékes fermentációs származékú antibiotikum, amely különösen érdekes mint egyéb erősebb antibiotikumok gyártási alapanyaga. A 3 124 576 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírásban leírt dezacetoxi-cefalosporin C szintén érdekes, mint a hasonló hasítási eljárásokkal készített 7-aminodezacetoxi-cefalosporin C (7-ADCA) köztiterméke. A dezacetoxi-cefalosporin C és annak alkálifémsói a jelen találmány tárgyát képező elejárásban is felhasználhatók kiindulási anyagként. Aminocsoport lehasítására szolgáló módszert ír le Lander (J. Chem. Soc, 83, 320 (1903). Lander módszere szerint az amidot halogénező szerrel kezeljük, ekkor az amidocsoport iminohalogeniddé alakul. Ezt követően az iminohalogenidet alkohollal kezeljük, így megkapjuk az iminoétert, amelyet aztán szabad aminná hidrolizálunk. Ennek a módszernek alkalmazását cefalosporin C-nek 7-ACA-vá való hasítására írja le a 770 125 számú kanadai és az 1 041 985 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás. Ahhoz, hogy sikeresen alkalmazzuk ezt a reakciósorozatot a cefalosporinok esetében, először védeni kell a molekulában a Icarboxilcsoportot. Különösen fontos a cefalosporin 4-helyzetű karboxilcsoportjának védelme. Eddig ezeket a karboxilcsoportokat úgy védték, hogy észterekké alakították őket. A szüilészterek kivételével ezek az észterek stabilak a reakció körülményei között, s a szabad sav létrehozása végett az észtert további kezelés alá kell vetni. Ez a kezelés szigorúbb savas vagy bázisos hidrolízist, vagy bizonyos körülmények között hidrogenolMst jelent. Ezek a további lépések további előállítási költségeket jelentenek, és szigorúbb savas hidrolízis esetében, a cefalosporin C típusú vegyületek 3-helyzetű metilénjén lévő acetoxicsoport bizonyos mértékben dezacetilcefalosporinná hidrolizál; bázisos hidrolízis esetében fennáll a veszélye a cefalosporin C típusú vegyületek dihidrotiazin gyűrűjében lévő kettős kötés izomerizációjának. Ezenkívül is a karbonsavészterek előállítására szolgáló eljárások közül igen sok vezet a cefalosporin szolvát kettős kötésének izomerizációjához. A Szüilészterek érzékenyebbek a nedvességnyomokra és kevésbé stabilak, mint a karbonsavész-5 terek. Sőt, bizonyos körülmények között, túl könnyen eltávolíthatók. Ezenkívül a szüilészterek készítésénél használt reagensek drágák és nem mindig állnak rendelkezésre kereskedelmi mennyiségben. Robert R. Chauvette leír egy tökéletesített eljárást 10 a cefalosporinok karboxilcsoportjainak a hasítási reakció alatti védelmére. Ez a tökéletesített eljárás úgy blokkolja le a karboxilcsoportokat, hogy az Rill—C02H általános képletű savból származó vegyes anhidriddé alakítja őket. 15 Az R"I-C02 H általános képletben az Rí« 1-8 szénatomos alku-, alkenü- vagy alkinilcsoport; 1—8 szénatomos alkühalogenid-, alkenilhalogenid- vagy alkinühalogenidcsoport, fenilcsoport vagy (VIII) és (IX) általános képletű csoport lehet, ahol Y jelentése 20 oxigénatom, kénatom vagy szén-szén kötés; n egész szám, melynek értéke 0,1,2 vagy 3, de legalább 1, ha Y oxigén- vagy kénatomot jelent; Z jelentése oxigénatom, kénatom vagy N—H kötés; m egész szám, melynek értéke 1,2 vagy 3. 25 A3 641018 számú amerikai egyesült áUamok-beli szabadalmi leírásban Harold B. Hayes és Gerald L. Huff egy tökéletesített eljárást ír le cefalosporin C-ből készített 7-aminocefalosporánsav előállítására. Az eljárás során védik a karboxücsoportokat, majd egy 30 halogénezőszerrel a 7-helyzetű aminocsoportot iminohalogeniddé alakítják, az iminohalogenidet iminoéterré alakítják, utána az iminoétert 7-aminocefalosporánsawá hidrolizálják, ahol a találmány szerinti javított eljárás előnye az, hogy az aminocsoportot az 35 adipoüamino-oldaüáncon egy 2—4 szénatomos a-halogén- vagy a,a-dihalogén-alkanoil-csoporttal acilezik a karboxÜcsoportok védését megelőzően. Ezeknél a hasítási eljárásoknál vízzel nem elegyedő szerves oldószert használnak a karboxücsoport blokkoló 40 reakció, az iminohalogenid előállítási reakció, valamint a cefalosporin C vagy származéka iminocsoportjának előállítására szolgáló reakció közegéül, így például kloroformot, metilénkloridot vagy hasonló oldószereket. Ezt követően a kapott reakcióelegyet 45 vizes kezelésnek vetik alá, ekkor lehasad az oldallánc, majd a szerves oldószer/víz reakcióelegy bázisos kezelésével lecsapják és elkülönítik a 7-aminocefalosporánsavat, vagy más magot a reakcióelegytől. Ezeknél a műveleteknél emulziós problémák lépnek fel, ugyanis ezeket az emulziókat néha nehéz elfogadható időn belül megtörni. Az emulziós problémák elkerülése végett a cefalosporin kémia szakértői a vegyes anhidrides karboxücsoport blokkolási lépés után megszűrik a reakcióelegyet. A szűrés eltávolítja az emulzióképző anyagokat, vagy legalábbis csökkenti az előbbi emulziós problémákat. Bizonyos esetekben a művelet méretei miatt nem kívánják megszűrni a reakcióelegyet, csak a vizes 60 kezelési lépés után. Az az emulzió, ami néhány reakciót kibír, megszűrhető a vizes kezelési lépés után. Ha az erősen savas reakcióelegyet 5 percig állni hagyjuk, megtörik az emulzió. Laboratóriumi méretekben rendelkezésünkre áll korrózióálló berendezés, 65 például üveg centrifugacső. Nagy méretek esetén nehezen kapunk olyan berendezést, mint például kerámia bélésű centrifuga, s ezek a berendezések 2
