167594. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-alkiltiometil-7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav- származékok előállítására

3 167594 4 használt kationoktól és anionoktól függően valószínűleg több tényező kombinációjából adódik. Fontos szerepet játszhat egy előnyös ionpár jelenléte egy ionos természetű cefalosporin köztes tennék stabilizálásában. Az előnyös hatású sók növelik a cefalosporinok és alkántiolok oldékonyságát a reakciőelegy- 5 ben. Az előnyös sók, a jodidok, előnyös hatása a „kemény" és „lágy" savak és bázisok elmélete alapján magyarázható. A találmány szerinti eljárás során használt disszociáló halogénsók mennyisége nem lényeges, széles 10 határok között változhat. Általában a kiindulási cefalosporinszármazék (1) súlyrészére vonatkoztatva 1 súlyrésztől az adott hőmérsékleten a vizes reakciőelegy telítésére szükséges mennyiségig használjuk a halogénionokra disszociáló sót; a legjobb eredménye- 15 ket általában akkor érjük el, ha sóval telített reakcióelegyben végezzük a reakciót. A reakciókörülmények hasonlóan nem lényegesek a kitermelés szempontjából, tág határok között változhatnak. A reakcióhőmérséklet például 30 C" és 20 100 C6

között változhat, előnyösen a magasabb hőmérsékletértékeken végezzük a reakciót, amikor a reakcióidő rövidebb. A cefalosporin kiindulási vegyületet az alkántiol mennyiségére vonatkoztatva lega- „ lább sztöchiometrikus arányban használhatjuk. Álta-Iában előnyös, ha az alkántiolt fölöslegben adagoljuk, így a reakció a körülményekhez képest a legteljesebb. Ezért a cefalosporin móljaira vonatkoztatva 2—lft-szeres mólnyi mennyiségű, vagy több alkántiolt hasz- _n nálunk. 30 Ami az alkántiolt illeti, előnyösen 1—6 szénatomszámú vegyületet használunk, például metántiolt, etántiolt, propántiolt, izopropántiolt, butántiolt, pentántioltstb. Cefalosporin kiindulási anyagként előnyösen 3-alkanoiloximetil- 7-acilamidocefalosporint használunk. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyaga a (IV) általános képletű vegyület, ahol R jelentése egy (V) általános képletű acilcsoport, ° ahol R4 jelentése kén-, nitrogén- vagy oxigénatomot vagy ezek kombinációját heteroatomként tártaimázó heterociklusos csoport, vagy 4—8 szénatomos cikloalkilcsoport, és n értéke 0 vagy 1 és 4 közötti egész szám, egy (VI) általános képletű acilcsoport, ahol R5

M jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil csoport, egy (VII) általános képletű csoport, ahol Q 55 jelentése hidrogénatom, amino-, védett amino- előnyösen acetamido- vagy klóracetamido — ciano-, nitro-, 1-3 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, trifluormetilvagy 1—3 szénatomos alkoxicsoport és 60 y értéke 0 vagy 1 és 6 közötti egész szám, vagy egy (VIII) általános képletű csoport, ahol aQ jelentése a fent megadott, m 65 és q értéke 0 vagy 1 és 4 közötti egész szám. és X jelentése oxigén- vagy kénatom, egy (IX) általános képletű acilcsoport, ahol Y jelentése amino- vagy védett aminocsoport, előnyösen acil-aminocsoport és P értéke 1 és 5 közötti egész szám, vagy egy (X) általános képletű acilcsoport, ahol Q jelentése a fentiekben megadott és Z védett amino-, hidroxil-, -OR7, karboxü- vagy -COOORg csoportot jelent, ahol R7 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, tritil-, benzhidril- vagy 1—6 szénatomos alkanoiloxicsoport, Rs pedig 1—6 szénatomos alkilcsoport, és R3 1-3 szénatomszámú alkilcsoport (például metil-, etilcsoport, stb.) R4

egy olyan heterociklusos csoport lehet, ahol a heteroatom oxigén-, kén- vagy nitrogénatom, vagy ezek kombinációja, például dioxianil-, 2-furil-, 3-furil-, ünidazolil-, morfolinil-, oxazolil-, piranfl-, pirazinil-, pirazolil-, N-piridil-, 2-piridil-, 3-piridil-, pirimidii-, N-pirril-, 2-pirril-, 3-pirril-, tiazolil-, 2-tienil-, 3-tienil-, 2-benzotienil-, 3-benzotienil-, triazinil- vagy tirazolilcsoport, stb; ezek részlegesen vagy teljesen hidrogénezett származékai, például tetrahidrofuril-, imidazolinil-, imidazolidil-, piperidil-, tetrahidropirimidil- vagy pirroHdilcsoport, stb.; továbbá a fenti csoportok egy vagy több csoporttal szubsztituált származékai, ahol a szubsztituens amino- vagy védett aminocsoport (például terc-butoxikarbonü-védőcsoport), ciano-csoport, nitro- vagy hidroxilcsoport, például a 3 218 318 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban megadott pikolil-, metilfuril-, metiltienil-, nitrofuril-, ciánfuril-, nitrobenzotienil-, nitropiridil-, ciánpiridil-, metoxipirimidil-, vagy trifluormetilpiridilcsoport, stb. Ha R4

egy heterociklusos gyűrű, az (V) általános képletű acilcsoport például dioxianilacetil-, 2-furilkarbonil-, j3-pirazinilpropionil-, 2-piridilacetil-, 3-piridilkarbonil-, 2-tienilacetil-, 3-benzotienilkarbonil-, piperidilacetil-, pirrolidilkarbonil-, nitrobenzotienil- acetil-, ^(nitrofuril)-propionil- vagy ciánpiridilkarbonilcsoport, stb. Az R4 4—8 szénatomos cikloalkilcsoport, például ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptilcsoport is lehet. Az acilcsoport ebben az esetben például ciklopentanoil-, ciklohexanoil-, 3-metilciklohexanoíl-, ciklobutilkarbonil-, ciklopentilacetil- vagy ß-ciklopentílpropionilcsoport, stb. A (VI) általános képletű acilcsoport R5 hidrogénatom vagy 1—8 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, izopropfl-, n-butil-, terc-butil-, hexil- vagy izooktilcsoport, stb. Ilyen acilcsoport például a formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, pentanoilcsoport, stb. Abban az esetben, ha R5

(VII) vagy (VEH) általános képletű csoport, az R acilcsoport például benzoil-, p-metoxibenzoil-, ciánbenzoil-, fenilacetil-, a-fenilbutiril-, 2,5-dimetilfenilacetil-, p-ciánfenilacetil-, ß-nitrofenüpropionil-, hidroxifenilacetil-, mbrómbenzoil-, 3-trifluormetilfenilacetil-, 3-terc-bu-