167573. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-hidroxi-7-alkoxi-kinolin- vegyületek előállítására
3 167573 4 a mesterséges fertőzéstől számított 12. napon történt. A 4,6-dihidroxi-7-etoxi-kinolin-3-karbonsav-etilészter Q>0125%-os takarmánykoncentrációban alkalmazva 64%-os hatékonyságot mutatott, azaz az 5 állatok 64%-a nem mutatott fertőzöttséget. Az (I) általános képletű vegyületek enol és ke to alakban is felírhatok, mely képletben R1 jelentése rövidszénláncú alkil-csoport, R2 jelentése rövidszénláncú alkil vagy fenil(-rövidszénláncú)-alkil-csoport. 10 A találmányunk szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely 15 a) valamely (II) általános képletű vegyületet, mely képletben R1 jelentése a fentmegadott, redukálunk, majd a kapott (III) általános képletű vegyületet, mely képletben R1 jelentése a fentmegadott, valamely (IV) általános képletű 20 vegyülettel kondenzálunk, mely képletben R2 jelentése a fentmegadott és az így kapott (V) általános képletű vegyületet, ahol R1 és R 2 jelentése a fentmegadott, ciklizáljuk, vagy b) valamely 6-rövidszénláncú alkanoiloxi-7-rövid- 25 szénláncú alkoxi-4-hidroxi-kinolin-3-karbonsav-észtert szelektív elszappanosításnak vetünk alá, vagy c) valamely (III) általános képletű vegyületet, mely képletben R1 jelentése a fentmegadott, 30 a-ciano-0-etoxi-akrilsavetilészterrel reagáltatunk, az így kapott (VII) általános képletű vegyületet, mely képletben R1 jelentése a fent megadott, ciklizáljuk, és a kapott (VIII) általános képletű nitril vegyületet, mely képletben R1 jelentése a 3S fentmegadott, lúgos vagy savas hidrolízisnek, majd észterezésnek vetjük alá, vagy d) valamely (VIII) általános képletű vegyületet savas közegben egy R2OH általános képletű alkohollal - ahol R2 jelentése a fenti - reagálta- 40 tunk, vagy e) valamely (I) általános képletű vegyületet savvá alakítunk, a savból egy R2OH általános képletű alkohollal - ahol R2 jelentése a fenti - más (I) általános képletű észtert alakítunk ki. 45 A találmány szerinti eljárás a) változata szerint (II) általános képletű vegyületekből indulunk ki és a 2-alkoxi-4-nitro-fenolokból, (melyet D. F. Page és R. 0. Clinton: Org. Chem. 27, 218. 1962 eljárása 50 alapján állítunk elő), katalitikus redukcióval kapjuk a (III) általános képletű vegyületeket, mely képletben R1 jelentése a fent megadott. A (III) általános képletű vegyületeket (IV) általános képletű etoxi-metilén-malonsav-diészterekkel kon- 55 denzáljuk, mely képletben R2 jelentése a fentmegadott, és az így kapott (V) általános képletű 4-hidroxi-3-alkoxi-anilino-metilén-malonsav-diésztereket ciklizáljuk. 60 A (II) általános képletű nitro-vegyületeknek a (III) általános képletű amino-vegyületekké való redukálását előnyösen palládium/szén katalizátor jelenlétében végezzük el. A redukcióhoz oldószerként előnyösen egy sav-víz elegyet használunk, 65 különösen alkalmas a víz-sósav vagy víz-sósav-ecetsav elegyének használata. A redukciót végezhetjük atmoszféra nyomáson vagy nyomás alatt is. A (III) és (IV) általános képletű vegyületek reakcióját célszerűen melegítéssel és oldószerben (pl. benzinben) végezzük el, bár a benzin inkább hígítószer szerepet játszik, összeömlesztéssel is elvégezhető a reakció. A kondenzálás után nem szükséges az (V) általános képletű vegyületek izolálása, ebben az esetben oldószer nélkül összeömlesztjük a (III) általános képletű amint a malonészter-származékkal, majd pl. difenil-difeniloxid eutektikus elegyben - difii - 250 C°-on végrehajtjuk a ciklizációt. A kénsav-ecetsavanhidrides gyűrűzárást oly módon végezzük el, hogy a kondenzált vegyületet ecetsavanhidridben oldjuk és ehhez csepegtetjük szobahőmérsékleten a kénsavat. A reakcióelegy a becsepegtetés alatt 60 C°-ra melegszik, ezen a hőfokon keverjük további 10 percig. A reakcióelegyet vízreöntéssel dolgozzuk fel, amikoris a keletkezett termék kiválik. A foszforoxikloridos ciklizációt foszforoxiklorid feleslegben, azt egyúttal oldószerként is használva, annak forráspontján végezzük el. Előnyösen polifoszforsav jelenlétében folytatjuk le a reakciót, de lehetséges anélkül is. A feltehetően keletkezett 4-klór-kinolin közbenső vegyületet nem izoláljuk, csak a kívánt végterméket. Az (I) általános képletű vegyületek továbbá (VI) általános képletű új vegyületekből is előállíthatók [melyeket C. C. Price és munkatársai módszerével állíthatók elő (J. Amer. Chem. 68, 1251.)], e vegyületeket egy ortohangyasavészterrel és alkilmalonáttal reagáltatva (V) általános képletű 4-hidroxi-3-alkoxi-anilino-metilén-malonsav-diészterek keletkeznek, melyeket ciklizálhatunk. A ciklizálás magas forráspontú oldószerben 200-300 C°-on, előnyösen difenil-difeniloxid eutektikus elegyben 250C°-on végezhető el. A gyűrűzárás másik módja szerint savas közegben, célszerűen kénsav-ecetsavanhidrides közegben dolgozunk. Kivitelezhető a ciklizálás foszforoxikloriddal is. A találmány szerinti eljárás b) változata szerint az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk valamely 6-rövidszénláncú alkanoiloxi-7-rövidszénláncú alkoxi-4-hidroxi-kinolin-3-karbonsavészterből szelektív elszappanosítás útján. Ez a reakcióút különösen tiszta végtermékhez vezet. Az acilvegyület előállítása oly módon történhet, hogy a megfelelő 4-aciloxi-3-aÜcoxi-nitrobenzolt redukáljuk, a kapott 4-aciloxi-3-alkoxi-anilint etoximetilén-malonsav-dietilészterrel kondenzáljuk, majd a kapott terméket ciklizáljuk. Az aciloxi-kinolin vegyület elszappanosítását enyhén alkalikus közegben végezzük, előnyösen alkálifémhidrogénkarbonát, pl. káliumhidrogénkarbonát jelenlétében, vizes-alkoholos, elegyben, a reakcióelegy forráspontján. Ilyen körülmények között az észter-csoport érintetlen marad. Eljárásunk c) változata szerint egy (III) általános képletű vegyületet a-ciano-0-etoxi-akrilsav-etilészterrel reagáltatunk, az így kapott (VII) általános képletű vegyületet ciklizáljuk, az így előállított 2
