167571. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,7-helyettesített -4-hidroxi-kinolin-3-karbonsav-észter- származékok előállítására
167571 meg. Gyógyszerkészítményeknél a tisztítási követelmények nagyon fontosak. Eljárásunk alktlezési illetve alkenilezési folyamatra vonatkozik, amelyet olyan oldószerben végzünk, amit egyébként a termék tisztítására is használhatunk. Az alkalmazott hőfok előnyösen 100 C° ami vízfürdővel is biztosítható, szemben a termikus ciklizációnál szükséges 250 C°-kal, ami egyéb hátrányai mellett — különösen ipari megvalósítás esetén — komoly fűtőberendezést is igényel. Tehát az a tény, hogy a szintézis utolsó lépése nem magas hőfokon kiváltott termikus gyűrűzárás, hanem lényegesen alacsonyabb hőfokon történő 15 alkilezés, rendkívül előnyös a végtermék tisztasága szempontjából. A (lí) általános képletű vegyületek keto-enol tautoméria folytán mind 4-hidroxi- mind 4-oxo-formában létezhetnek. 20 Az (I) általános képletben előnyösen Rt jelentése rövidszénláncú alkil-csoport, előnyösen 1—4 szénatomszámú egyenes vagy elágazó alkil-csoport, különösen előnyösen metil- vagy etil-csoport, 25 R2 jelentése 4-12 szénatomszámú alkil-csoport, például butil-, vagy n-decil-csoport, vagy 2—5 szénatomos alkenil- előnyösen allil-csoport, R3 jelentése rövidszénláncú előnyösen 1—4 szénatomszámú alkil-, például etil-csoport vagy 30 fenil-(rövidszénláncú)-alkil-, előnyösen benzil-csoport. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületek újak. Előállításuk pl. oly módon történhet, hogy valamely (III) általános 35 képletű vegyületek redukálunk, a kapott (IV) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyülettel kondenzáljuk, majd a kapott (VI) általános képletű vegyületet ciklizáljuk (mely képletekben R! és R3 jelentése a fent megadott). 40 A (II) általános képletű vegyületek alkilezését magas forrpontú alkilezőszerrel előnyösen egy alkilhalogeniddel végezzük. Elképzelhető az alkilhalogenideken kívül más magas forrpontú alkilező- 45 szer, mint például egy p-toluol-szulfonsavészter használata is. Az alkilezést előnyösen egy savmegkötőszer, célszerűen nátriumhidrid jelenlétében végezzük. Alkalmazhatunk azonban egyéb savmegkötőszereket 50 is, így például káliumkarbonátot. A reakció előnyös foganatosítási módja szerint a reakciót szerves oldószerben célszerűen dimetilformamidban hajtjuk végre. > 55 Eljárhatunk úgy, hogy a reakciót 100C°-os vízfürdőn történő melegítéssel végezzük, de kivitelezhető a reakció más hőmérséklet határok között is, így 50—154C°-on (dimetilformamid forráspont), 60 de alacsonyabb hőmérsékleten a reakció igen lelassul. • A találmányunk további részleteit a példákban mutatjuk be. 65 Példák ». .... 1. 1,38 g (0,005 mól) 6-hidroxi-7-etoxi-4-hidroxi-kinolin-3-karbonsav-etilésztert (op.: 272 C°, szín: fehér, analízis eredménye: 10 számított: C = 60,64%, N = 5,05%, H =5,45%, talált: C =60,63%, N = 5,12%) H =5,51%, 60 ml meleg dimetilformamidban szuszpendálunk, majd 50 C°-on beadagolunk 0,5 g (0,01 mól) olajos nátriumhidrid szuszpenziót, amit 10 ml dimetilformamiddal öblítünk utána. 1,32 g (0,006 mól) n-decilbromid hozzáadása után a vízfürdő hőmérsékletét 100 C°-ra emeljük. Ezen a hőfokon keverjük az elegyet 20 órán keresztül, majd vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 40 ml vízben felvesszük és a szuszpenzió pH-ját híg sósavval semlegesre állítjuk. A kivát anyagot szűrjük, vízzel fedjük. 1,47 g drapp színű 6-n-deciloxi-7-etoxi-4-hidroxi-kinolin-3-karbonsav-etilésztert kapunk. Op.: 230-232 C°. A termelés 71%. Dimetilformamidból átkristályosítva fehér színű 242—244 C° olvadáspontú anyaghoz jutunk, mely azonosnak bizonyult a más úton előállított autentikus mintával. 2. Az 1. példában leírt módszerrel állítjuk elő a 6- de ciloxi-7-etoxi-4-hidroxi-kinolin-3-karbonsav-benzilésztert. Op.: nyersen 198 C°, átkristályosítás után 202-203 C°. analízis: számított: C =72,62%, N = 2,92%, H =7,78%, talált: C =72,78%, N = 3,04%. H =7,93%, 3. 2,76 g (0,01 mól) 6-hidroxi-7-etoxi-4-hidroxi-kinolin-3-karbonsav-etilésztert 120 ml dimetilformamidban melegen elkeverünk, majd 1,0 g (0,02 mól) olajos nátriumhidrid szuszpenziót adagolunk a reakcióelegyhez 50 C°-on, amit további 20 ml dimetilformamiddal öblítünk utána. 1,64 g (0,012 mól) n-butil-bromid hozzáadása után fokozatosan 100C°-ig emeljük a vízfürdő hőmérsékletét és ezen a hőfokon keverjük az elegyet 30 órán keresztül. A reakcióidő lejárta után a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot 40 ml vízben vesszük fel. A pH-t híg sósavval semlegesre állítjuk és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel fedjük. Ily módon 3,1 g 6-n-butoxi-7-etoxi-4-hidroxi-kinolin-3-karbonsav-etilészterhez jutunk, mely 220 C°-on olvad. A termelés 93,2%. Az olvadáspont dimetilformamidból történő átkristályosítással 257 C°-ra emelkedik. 4. Ugyanígy járunk el allilbromiddal történő allilezésnél is, de a reakcióidő 50 órára emelkedik. 91,5%-os termeléssel kapjuk a 220 C°-on olvadó 6-alliloxi-7-etoxi-4-hidroxi-kinolin-3-karbonsav-etilésztert Dimetilformamidból történő átkristályosítás után az olvadáspont 233 C°-ra emelkedik. 2
