167514. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(1-etil-2-pirolidilmetil)-2-metoxi-5-etil-szulfonil-benzamid előállítására

3 167514 4 eljárásmód két fázisban folyik le és azt a nagy előnyt biztosítja, hogy érzékeny szubsztituensekkel rendelkező savkomponens alkalmazása válik lehetővé, annak veszélye nélkül, hogy a foszforoxiklorid és a savkomponens érzékeny szubsztituensei között mellékreakciók játszódnak le. A találmány szerinti eljárás során ugyanis először az első fázisban a foszforoxiklorid teljes mértékben foszforamidként van lekötve, és így a savkomponens érzékeny szubsztituenseivel szemben agresszivitását elveszti, mire azt hozzáadjuk. Nem lenne lehetséges az érzékeny szubsztituensekkel rendelkező savkomponens savhalogeniden keresztül végzett amidálása sem, mert a szokásos halogénezőszerek, mint például a tionilklorid, a savkomponens érzékeny szubsztituenseit, mint például a szabad aminocsoportot, megtámadná. A találmány szerinti, foszforamidon keresztül végzett amidálás azonban minden további nélkül lehetővé teszi az érzékeny szubsztituenseket tartalmazó savkomponens alkalmazását. A találmány szerinti eljárással tehát egy új lehetőség nyílt olyan benzamidok egyszerű előállítására, amelyek savkomponense érzékeny, ásványisav-halogenidek és savhalogénezőszerek által könnyen megtámadható szubsztituenseket tartalmazhat anélkül, hogy ezeket előzetesen például acilezés útján védeni kellene. A következő példák a találmány szerinti eljárást közeiebről ismertetik. 1. példa N-(l-etil-2-pirrolidilmetil)-2-metoxi-5--etilszulfonil-benzamid-klórhidrát 10 15 20 25 30 35 Ezt a terméket etanolból kétszer átkristályosítva 10 g, 190-192 C° plvadáspontú N-(l-etil-2-pirro-1 i d ilmetil)-2-metoxi-5-etil-szulfonil-benzamid-klórhidrátot kapunk. A termék tisztasága perklórsawal vizsgálva 99,7%. 2. példa N', N", N'"-(N-etil-a-metilpirrolidin)-foszforamid 250 ml-es lombikban 15,3 g N-etil-a-aminometil-pirrolidin 60 ml toluolos oldatát öntjük. Ehhez 6,1 g foszforoxidklorid 40 ml toluollal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a keletkezett csapadékot szűrve, mosva és szárítva 20,3 g N', N", N'"-(N-etil-a-metilpirrolidin)-foszforamid-klórhidrátot kapunk, melynek olvadáspontja: 106-110 C°. Az így kapott klórhidrátot 350 ml vízben oldjuk, és az oldatot meglúgosítjuk. Ezután az oldatot kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist káliumkarbonát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ily módon 10,5 g N', N", N'"-(N-etil-a-metilpirrolidin)-foszforamidot kapunk. A termék tisztasága perklórsawal vizsgálva 98,2%. Az így kapott amid-vegyület külön izolálás, tisztítás vagy analizálás nélkül az 1. példával analóg módon az I képletű 2-metoxi-5-etilszulfonil-benzoésawal piridinben a kívánt III képletű vegyületté alakítható. 1 literes lombikban 27 g N-etil-a-aminometilpirrolidint 560 ml piridinben oldunk. Az oldathoz 6,1 g foszforoxiklorid 65 ml piridines oldatát csepegtetjük és a reakcióelegyet fél órán át keverjük. 40 Ezután 15,6g 2-metoxi-5-etilszulfonil-benzoesavat adunk hozzá, majd a reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakció befejezése után a piridint vákuumban bepároljuk és a maradékot 300 ml víz és 40 ml 45 36%-os sósav elegyében felvesszük, a reagálatlan sav maradékainak eltávolítására. Az oldatot meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 ml acetonban oldjuk 50 és a klórhidrátot sósav hozzáadásával kicsapjuk. A klórhidrátot kiszűrjük, 10 ml etanollal mossuk és 50 C° hőmérsékletű szárítószekrényben szárítjuk. Ily módon a benzamid 16 g klórhidrátját kapjuk, melynek olvadáspontja: 188-189 C°. 55 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás a III képletű N-(l-etil-2-pirrolidilmetil)-2-metoxi-5-etilszulfonil-benzamid, valamint e vegyület gyógyászati célokra alkalmazható ásványi vagy szerves savakkal alkotott addíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy 3 mól IV képletű N-etil-a-aminometil-pirrolidint 1 mól foszforoxidkloriddal reagáltatunk és a keletkezett II képletű foszforamidot szükség esetén trihidrokloridjából való felszabadítása után oldószer jelenlétében 3 mól I képletű 2-metoxi-5-etilszulfonil-benzoesavval kondenzáljuk, majd az így kapott vegyületet kívánt esetben valamely gyógyászatilag elfogadható savval savaddíciós sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként piridint használunk. 2 lap képletrajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 7 66110 - Zrínyi Nyomda 2