167511. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzolszulfonil- karbamid-származékok előálélítására
7 167511 8 Chemical Society, Vol, 62, p. 2099 (1940)} és 15ml száraz tetrahidrofuránban oldott 1,4 ml (0,010 mól) trietil-amin keverékéhez hozzáadjuk 805 mg (0,005 mól) 4-metil-5-tiazolkarbonsavklorid 15 ml tetrahidrofuránban készített oldatát. Az utóbbi oldat hozzáadása közben enyhén exoterm reakció lép fel. A reakciókeveréket az egész reakciólépés folyamán fenntartott állandó keverés közben 1cb. 16 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A rendszert ezután 50 ml jeges vízbe öntjük, majd néhány csepp 3n vizes sósavoldattal savanyítjuk. Krémszínű csapadék válik ki, amelyet nuccsszűrőn szűrünk, hideg vízzel jól kimossuk és aktív szénnel kezelünk. Az acetonitrilből végrehajtott átkristályosítás után 1,8 g (73%-os hozam) tiszta, 182-183 C°-on olvadó 4-[2-(4-metil-5-tiazolkarboxamido)-etil]-benzolszulfonamidot kapunk. Elemzés a Ci3H15 N3 03 Si összegképlet alapján számított: C =47,98% H =4,65% N= 12,91%, talált: C =48,13% H =4,60% N = 12,91%. B-módszer 500 ml űrtartalmú, háromnyakú, gömbölyűfenekű lombikba betoltunk 14,6 g (0,119 mól) endo-2-amino-metil-biciklo[2.2.1 ]-hept-5-ént [P. Wilder és munkatársai módszere szerint állítjuk elő, Journal of Organic Chemistry, Vol. 30, p. 3078 (1965)], 18,0 g (0,178 mól) trietilamint és 100 ml tetrahidrofuránt. A keveréket gyorsan lehűtjük és jeges fürdőn keverjük, miközben cseppenként adjuk hozzá 27,4 g (0,119 mól) N,N-difenil-karbamoilklorid 100 ml tetrahidrofuránban készített oldatát. Az adagolás befejezte után a rendszert 1 órán keresztül szobahőmérsékleten (25 C° körül) keverjük, majd a kapott oldatot vákuumban eredeti térfogatának közelítőleg egyharmadáig bepároljuk, eltávolítva ily módon a tetrahidrofurán zömét. Lehűtés után kristályos csapadék válik ki, amelyet nuccsszűrőn szűrünk, majd 250 ml In vizes sósav^ oldatban szuszpendálunk. E vizes rendszert egymást követően háromszor 200 ml kloroformmal kivonatoljuk és az egyesített szerves kivonatokat szűrjük. A tiszta szűrletet csökkentett nyomáson közel szárazra párolva nehéz, sűrűnfolyó olajat kapunk, amely n-hexánnal végrehajtott triturálás után kristályosodik. A keletkezett szilárd anyagot dietil-éter-n-hexán elegyből átkristályosítva, tiszta, 129-130 C°-on olvadó l,l-difenil-3-(biciklo[2.2.1]hept-5-en-2-íl-endo-metil)-karbamidot kapunk. Az elemzési minta fehérszínű kristályos anyag. Elemzés a C2 iH 22 N 2 0 összegképlet alapján: számított: C =79,22% H =6,96% N = 8,80%, talált: C =79,19% H =7,05% N = 8,93%. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik. 1. példa 651 mg (0,002 mól) 4-[2-(4-metil-5-tiazolkarboxamido)-etilj-benzolszulfamidot feloldunk 5,0 ml 5 száraz N.N-dimetil-formamidban. Az oldatot jégfürdőn lehűtjük és alapos keverés közben 500 mg (0,004 mól) ciklohexil-izocianátot, majd ásványolajban 180 mg (0,004 mól) 56%-os nátrium-hidridet adunk hozzá. Csakhamar fehérszínű csapadék 10 válik ki és erőteljes hidrogéngáz fejlődés észlelhető. A kapott keveréket szobahőmérsékleten közel 2 órán át keverjük, amikor is a kivett minta vékonyrétegkromatográfiás elemzése azt jelzi, hogy az átalakulás lényegében teljessé vált. A keveréket 15 most 50 ml vízmentes dietiléterbe öntve, a termék nátriumsója fehérszínű szilárd anyag alakjában válik ki, amelyet nuccszűrőn gyűjtünk. A szűrőlepényt dietil-éterrel alaposan kimossuk, majd feloldjuk 20 ml vízben. Az oldatot 3n vizes sósavoldattal 20 savanyítjuk és kloroformmal kirázzuk. A kloroformos réteget faszénnel színtelenítve, majd, vízmentes magnézium-szulfáton szárítva, végül is a kívánt vegyület tiszta kloroformos oldatát kapjuk. Ezt az oldatot csökkentett nyomáson csaknem 25 szárazra párolva színtelen olaj alakjában 704 mg tiszta 1 -ciklohexil-3-/4-[4-metil-5-tiazolkarboxamido)-etil]-benzolszulfonil/-karbamidot kapunk, amely acetonitrilből 199-200 C°-on olvadó fehér tűk alakjában kristályosodik. A tiszta kristályos anyag 30 mennyisége 506 mg (56%-os hozam). Elemzés a C20 H 26 N 4 O 4 S 2 összegképlet alapján: számított: C =53,31% H=5,81% N = 12,43%, 35 talált: C = 53,53% H = 5,94% N =12,13%. 2. példa 40 Az 1. példában ismertetett módszer szerint járunk el, azonban azzal az eltéréssel, hogy a ciklohexil-izocianát helyett, azzal mólegyenértéksúlynyi mennyiségben l,l-difenil-3-(biciklo[2.2.1]-45 hept-5-en-2-il-endo-metil)-karbamidot alkalmazunk reakciópartnerként. Ennek megfelelően, végtermékként a 153-155 C°-on olvadó l<biciklo[2.2.1]hept-5-en-2-il-endo-metil)-3-/4-[2-(4-metil-5-tiazolkarboxamido)-etil]-benzolszulfonil/-karbamidot kap-50 juk. Elemzés a C22 H 26 N 4 0 4 S 2 összegképlet alapján: számított: C = 55,65% H = 5,52% N =11,81%, 55 talált: C =55,41% H =5,54% N =11,72%. 3. példa 60 Az 1. példában ismertetett eljárás szerint járunk el, azonban azzal az eltéréssel, hogy a ciklohexil-izocianát helyett reakciópartnerként a ciklopentil-izocianátot alkalmazzuk, az ott leírttal aaonos 65 mólbázison. Ennek megfelelően, végtermékként az 4
