167511. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzolszulfonil- karbamid-származékok előálélítására
3 167511 4 vércukorszint perorális adagolás útján való csökkentésében. Ehhez járul még, hogy ez új hatóanyagok mindegyike igen rövid felezési idővel rendelkezik, és így a vércukorszint könnyebb szabályozását teszik lehetővé azáltal, hogy azok naponta többször, osztott adagokban adhatók. A találmány szerint az új vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy 4-[2-(4-metil-5-tiazolkarboxamido)-etil]-benzolszulfonamidot RNCO általános képletű szerves izocianáttal reagáltatunk, amelyben az R a kívánt termék karbamid félmolekulája a fentiekben már meghatározott 1-helyettesítőjének felel meg. Ily módon a fentiekben említett kívánt szerkezeti képletű, megfelelő 4-[2-(4-metil-5-tiazolkarboxamido)-etil]-benzolszulfonil-karbamid vegyület keletkezik. A reakciót rendszerint bázisos oldószeres közegben hajtjuk végre. Előnyösen aprotikus szerves oldószert, így például tetrahidrofuránt, dimetil-szulfoxidot vagy dimetil-formamidot alkalmazunk, kisfokú moláris feleslegben pedig * olyan bázist, mint például a trietil-amin vagy a nátrium-hidrid (ásványolajban), amelyet az oldószerhez keverhetünk. Az említett RNCO általános képletű izocianátok vagy ismert vegyületek, vagy pedig a kereskedelmi forgalomban könnyen beszerezhető vegyületekből kiindulva, a szakember számára jól ismert módszerek alkalmazásával könnyen előállíthatók. A gyakorlatban az izocianátot rendesen mólegyenértéksúlynyi mennyiségben alkalmazzuk a reakcióban, mimellett a legjobb eredményeket gyakran kisméretű felesleg segítségével érjük el. Jóllehet a reakció lefolytatására a visszafolyatás hőmérséklete alatt bármely hőmérséklet alkalmazható, a gyakorlatban rendesen magasabb hőmérsékletek megválasztása bizonyul előnyösnek a szükséges reakcióidő rövidítése céljából, amely — természetesen az előállítani kívánt adott benzolszulfonil-karbamidtól függően — a néhány perctől a 24 óráig terjedhet. A reakció befejeződése után a terméket a szokványos módszerek valamelyikével könnyen nyerjük ki a reakciókeverékből, például oly módon, hogy a reakciókeveréket savat, például sósavat csekély feleslegben tartalmazó nagyobb mennyiségű jeges vízbe öntjük, amikor is a benzolszulfonil-karbamid vegyület csapadék alakjában válik ki az oldatból, ahonnan vákuum-szűréssel, vagy más hasonló módszerrel gyűjthető össze. A találmány szerinti új vegyületeket a találmány szerinti eljárás egy másik változata szerint úgy is előállíthatjuk, hogy 4-[2-(4-metil-5-tiazolkarboxamido-etil]-benzolszulfonamidot alkálifémsó vagy alkáliföldfémsó alakjában (a sót ilyenként alkalmazhatjuk, vagy in situ állíthatjuk elő) (R')2NCONHR általános képletű megfelelő 1,1,3-triszubsztituált karbamiddal reagáltatjuk, amely általános képletben az R' jelentése árucsoport, például fenil-, p-klór-fenil-, p-bróm-fenil-, p-nitro-fenil-, p-acetü-amino-fenil-, p-tolil-, p-anizil-, a-naftil-, /3-naftil- és más, ezekhez hasonló csoportok. A reakciót előnyösen inert poláros szerves oldószeres közegben hajtjuk végre. Jellegzetes ilyen oldószerek például a rövidszénláncú N.N-dialkil-alkanoilamidok, mint a dimetil-formamid, dimetil-acetamid, dietil-formamid és dietil-acetamid, valamint a rövidszénláncú dialkil-szulfoxidok, mint a dimetil-szulfoxid, dietil-szulfoxid és di-n-propil-szulfoxid stb. A reakcióban az oldószert elegendő mennyiségben kell alkalmaznunk ahhoz, hogy az mindegyik kiindulási anyagot feloldhassa. A reakciót általában 20 C° és 150 C° 5 közötti hőmérsékleten folytatjuk le. Az alkalmazott reakcióidő fél órától 10 óráig terjedhet. A reakcióösszetevőket olyan mennyiségekben alkalmazzuk, hogy a benzolszulfonamid és az 1,1-diaril-3-(egyszeresen helyettesített)-karbamid mólaránya 10 1 :1 és 1 :2 között legyen. A kívánt terméket oly módon különíthetjük el a reakciókeverékből, hogy az oldatot előbb vízzel hígítjuk, a hígított oldat pH-ját szükséges esetén legalább 8,0-ra állítjuk be, majd a lúgos vizes oldatból az (R%NH általános 15 képletű diaril-amin mellékterméket, valamint az esetleg kisebb mennyiségekben jelenlevő reagálatlan kiindulási anyagot vízzel nem elegyedő oldószerrel gondosan kivonatoljuk. A kívánt benzolszulfonil-karbamid vegyületet azután a lúgos vizes rétegből 20 végül oly módon különítjük el, hogy azt elegendő mennyiségű híg vizes savoldat hozzáadásával kicsapjuk. A reakcióhoz szükséges főbb kiindulási vegyületeket, azaz a 4-[2-(4-metil-5-tiazolkarboxamido)-25 -etilj-benzolszulfonamidot és az l,l-diaril-3-(egyszeresen helyettesített)-karbamidokat a szerves kémia szokványos módszereivel, egyszerűen állíthatjuk elő. Az előző, izocianátos változatban is kiindulási anyagként alkalmazott 4-[2-(4-metil-5-tiazolkarbox-30 amido)-etil]-benzolszulfonamidot például alkalmasan a szerves kémiai szintézis klasszikus módszereinek alkalmazásával az ismert 4-(2-amino-etil)-benzolszulfonamidból állítjuk elő az A-módszert tárgyaló részben részletesebben ismertetett módon. Az 35 l,l-diaril-3-(egyszeresen helyettesített)-karbamidokat viszont szokványos szerves vegyületekből, jól ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A kívánt 1,1,3-triszubsztituált karbamid például egyszerűen úgy kapható meg, hogy a megfelelő diszubsztituált 40 [(R') 2 NCOCl] karbamoil-kloridot a J.F.L. Reudler által a Recueil des Travaux Chimiques des Pay-Bas, Vol. 33 (1914) 64. lapján leírt általános módszenei összhangban a megfelelő RNH2 aminnal reagáltatjuk. 45 A gyógyászatilag elfogadható bázisos sók előállításához a találmány szerint azokat a bázisokat alkalmazzuk, amelyek az itt ismertetett savanyú benzolszulfonil-karbamidokkal, például az 1-cikío-50 hexil-3-/4-[2-(4-metil-5-tiazolkarboxamido)-etil]-benzolszulfonil/-karbamiddal nem toxikus sókat alkotnak. E nem toxikus bázisos sók olyan természetűek, hogy kationjaik az alkalmazott széles dózis-tartományban lényegében nem toxikusak. Ilyen 55 kationok a nátrium, kálium, kalcium és magnézium stb. ionjai. E sók könnyen előállíthatók oly módon, hogy az említett benzolszulfonil-karbamidokat egyszerűen a kívánt, gyógyászatilag elfogadható bázis, azaz a gyógyászatilag elfogadható 60 kationt tartalmazó oxid, hidroxid vagy karbonát vizes oldatával kezeljük, majd a keletkezett oldatot, előnyösen csökkentett nyomáson, szárazra pároljuk. Előállíthatjuk azonban ezeket a sókat úgy is, hogy az említett savanyú vegyületek és a kívánt 65 alkálifém-alkoxid rövidszénláncú alkanolban készí-2
