167466. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolo [1,5-A]pirimidin- származékok előállítására
3 167466 4 pedig az ilyenfajta kóros állapotok esetében fellépő fájdalmak csökkentésére előnyösen alkalmazhatók lennének, az említett szerek ugyanis kölcsönösen antagonisztikusak a szalicilátokkal, vagyis lerontják egymás hatását. A köszvényes megbetegedések gyógykezelésére alkalmazták eddig az allopurinol, vagy kémiai elnevezéssel lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ol néven ismert szert is, amely a xantinoxidáz enzim hatásának gátlása útján szorítja vissza a húgysavnak a szervezetben való képződését. Bár az allopurinol hatásosan gátolja a xantinoxidáz enzim működését, alkalmazása más szempontokból hátrányos és így alkalmazhatósága erősen korlátozott. Hátrányos elsősorban az allopurinol viszonylag nagyfokú toxikussága, LDS0 -értéke (injekció útján az intraperietális üregbe történő beadás esetén a kísérleti állatok 50%-ának 2 héten belüli elhullását előidéző adag) 150 mg/kg testsúly körül van. Emellett az allopurinol in vivo az anyagcsere útján 4,6-dihidroxi-pirazolo[3,4-d]pirimidinné alakul át, amely már nem mutatja az allopurinol inhibitor-hatását. Emellett az allopurinol kémiai természete folytán a xantinnal konkurrál a xantinoxidáz enzimmel való reakcióban, hogy gátolja az enzim hatását és így meggátolja a húgysavnak a szervezetben való képződését, ez a körülmény is korlátozza e szer hatásosságát. Ismeretes továbbá az is, hogy az allopurinollal történő gyógykezelés korai szakaszában a köszvényes arthritis akut rohamaival is számolni kell. Ezért az ilyen gyógykezelés kezdeti szakaszában kolchicint is adni kell, az ilyen akut rohamok megelőzése érdekében. Beszámoltak továbbá egyes betegek esetében pruritis kialakulásáról is, olykor kóros álmosság is fellép allopurinollal történő kezelés ^esetéríS- Mindezek a körülmények világosan mutatják, hogy továbbra is fennáll a szükség a gyógyászatban olyan, elfogadható mértékű toxikusságú és ugyanakkor az allopurinollal legalább egyenértékű hatású xantinoxidáz-inhibitor készítmények iránt, amelyek nem mutatják az említett hátrányokat és a lehetőséghez képest előnyösebb hatásúak az említett ismert szereknél. A 99 581 sz. Német Demokratikus Köztársaság-beli szabadalmi leírás (feltalálók: D. E. O'Brien és R. K. Robins, „Xantinoxidáz-inhibitorok") imidazo[l,2-a]- és pirazolo[l,5-a]pirimidin-vegyületeket ú le Jelentős xantinoxidáz-inhibitor hatású szerekként. Egyes ilyen vegyületek xantinoxidáz-inhibitor hatása számottevően felülmúlja az allopurinol hatását. E vegyületek mellett azonban továbbra is fennáll az igény fokozottabb inhibitor-hatású ilyen szerek iránt. A találmány az új, igen előnyös xantinoxidáz-inhibitor hatású, (I) általános képletű pirazolo[l,5-a]pirimidin-származékok előállítására irányul, e képletben R naftil-, piperonil- vagy piridilcsoportot, helyettesítetlen vagy halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy acetamidocsoporttal helyettesített fenilcsoportot, Rí hidrogén- vagy alkálifém-atomot, vagy ammónium-gyököt, R2 hidrogénatomot vagy az R! fenti meghatározásának megfelelő —ORi csoportot képvisel. 5 A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy 10 a) az (I) általános képlet szűkebbkörű esetét képező (IV) általános képletnek -ahol Ar naftil-, piperonil- vagy piridilcsoportot, helyettesítetlen vagy halogénatommal, 1—4 szénatomos alkilcsopofHal vagy acetamidocsoporttal helyettesített 15 fenilcsoportot képvisel — megfelelő 3-aril-5,7-dihidroxi-pirazolo[l,5-a]pirimidinek és alkálifém-vagy ammóniumsók előállítása esetén valamely (III) általános képletű 3-amino-4-aril-pirazolt - ahol Ar jelentése a fentivel egyező — alkálifém-alkoholát 20 jelenlétében valamely 1—4 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó malonsav-dialkilészterrel kondenzálunk, vagy b) az (I) általános képlet szűkebbkörű esetét képező (V) általános képletnek megfelelő 3-aril-7-25 -hidroxi-pirazolo[l,5-a]pirimidinek -ahol Ar jelentése a fentivel egyező — előállítása esetén valamely (III) általános képletű 3-amino-4-aril-pirazolt - ahol Ar jelentése a fentivel egyező — vízmentes alkoholos közegben valamely 1—4 szénatomos alkil-30 csoportot tartalmazó formilecetsav-alkilészter-alkálifémsóval kondenzálunk, vagy pedig c) az (I) általános képlet szűkebbkörű esetét képező (V) általános képletnek — ahol Ar jelentése a fentivel egyező — megfelelő 3-aril-7-hidroxi-pira-35 zolo[l,5-a]pirimidinek előállítása esetén valamely (III) általános képletű 3-amino-4-aril-pirazolt - ahol Ar jelentése a fentivel egyező — etoximetilén-malonsav-dietilészterrel kondenzálunk ecetsavas közegben, majd a kapott (VI) általános képletű 40 3-ar,jl-6-karbetoxi-7-hidroxi-pirazolo[l ,5-a]pirimidint kénsawal reagáltatjuk, és a só alakjában kapott (I) általános képletű termékből kívánt esetben a szabad hidroxi-vegyületet felszabadítjuk és/vagy a kapott terméket 45 kívánt esetben más sóvá alakítjuk át. E vegyületek xantinoxidáz-inhibitor hatása az allopurinolét lényegesen felülmúlja, egyes ilyen vegyületek 100-200-szor hatásosabbak, mint az 50 allopurinol. Az (I) általános képletben R jelentésének példáiként a fenil-, 1-naftil-, (Ha) általános képletű helyettesített fenil- (ahol R3 metilcsoportot, ha-55 logénatomot vagy acetilamino-csoportot képvisel), m-tolil-gyökök, a (IIb) képletű piperonil-, és a (IIc) képletű piridil-gyökök említhetők. Az RÍ jelentése előnyösen hidrogén, ebben az esetben 5,7-dihidroxi-pirazolo[l,5-pirimidinekről van szó (R2 =ORj), 60 előnyösen alkalmazhatók az ilyen vegyületek fiziológiai szempontból elfogadható sói, például az alkálifém- vagy ammóniumsók is. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagaként felhasználásra kerülő (III) általános képletű 65 3-amino-4-aril-pirazolokat célszerűen valamely 2
