167441. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2-dihidro-5-fenil-3H-pirido-(3,2-e)-1,4-diazepin-származékok előállítására
167441 8 tunk elő oly módon, hogy az (I) általános képletű vegyületet valamely inert oldószerben, mint amilyen a dioxán, dimetilformamid, benzol vagy a toluol egy alkálifémmel, alkálihidriddel vagy egy alkáliamiddal -különösen a nátriummal vagy nátrium-vegyületekkel - vagy finoman eloszlatott nátriummal 0 és 150 C° közötti hőmérsékleten reagáltatjuk és aztán adjuk hozzá az alkilezőszert. A felsorolt alkilezőszerek helyett más, a kémiában szokásos egyéb ekvivalens szereket is alkalmazhatunk 0ásd például: L. F. és Mary Fieser: „Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc. New-York, 1967. Vol. 1, 1303-4. old. és Vol. 2, 471. old). Az (I) általános képletű bázikus vegyületek adott esetben ismert módszerek szerint sóikká alakíthatók át. Ezen sók anionjaiként ismert és gyógyászatilag alkalmazható savmaradékok jönnek számításba. A vegyületek sóiból a szabad bázis a szokásos módokon állítható újból elő, például a sónak valamely szerves oldószerben, mint amilyenek az alkoholok, például a metanol, nátriumkarbonáttal vagy nátriumhidroxid-oldattal való kezelés útján. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek aszimmetrikus szénatommal rendelkeznek és rendszerint racemátként képződnek, önmagukban ismert módon, például valamely optikailag aktív savval, az optikailag aktív izomerré alakíthatók. Azonban az is lehetséges, hogy már az elején egy optikailag aktív kiindulási anyagot alkalmazunk, melynek következtében a végterméket egy megfelelő optikailag aktív illetve diasztereomer alakban kapjuk meg. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyászati készítmények előállítására alkalmasak. A gyógyászati készítmények illetve a gyógyszerek egy vagy több, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületet vagy azok más gyógyászatilag hatásos anyagokkal alkotott keverékeit tartalmazzák. A gyógyászati készítmények előállítására a szokásos gyógyászati vivő- és segédanyagokat használhatjuk. A gyógyszereket enterális, parentális, orális vagy perlinguális módon alkalmazhatjuk. A gyógyszer beadása történhet például tabletta, kapszula, pilula, drazsé, kúp, kenó'cs, zselé, krém, púder, folyadék, hintőpor vagy aeroszol formájában. Folyadékként a következők jöhetnek szóba: olajos vagy vizes oldatok vagy szuszpenziók, emulziók, injektálható vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók. A fenti szempontból különösen olyan (I) általános képletű vegyületek jöhetnek számításba, mely képletben Rí jelentése metil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, metil-csoport, etil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése hidrogénatom, orto-helyzetű fluoratom, orto-helyzetű klóratom. Különösen előnyös a hatásuk azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek, mely képletben Rí jelentése metil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése hidrogénatom, fluoratom vagy klóratom. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagait, 5 amennyiben azok nem ismertek, a 2 259 471 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban megadott eljárás szerint állíthatjuk elő. 10 1. példa 1 -Metil-2-hidroxi-5-fenil-7-klór-1,2-dihidro-3H-pirido[3,2-e]-l ,4-diazepin 15 14g l-metil-5-fenil-7-klór-l,2-dihidro-3H-pirido[3,2-e]-l,4-diazepinon-(2) 300ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben 0 C°-on 12 g nátrium-dietoxi-djhidrogénaluminát (70%-os benzolban) 150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát ! 20 csepegtetjük 5 perc alatt. Ezután az elegyet további j 15 percig keverjük 0 C°-on, 0 C°-on keverés közben ' 5 perc alatt 300 ml vízzel telített dietilétert adunk az elegyhez, az elegyet 30 percig tovább keverjük, . majd szűrjük és a szűrletet vákuumban betörné-25 nyitjuk. A maradékot éter-petroléter elegyből átkristályosítjuk. I Kitermelés: 8,5 g. " Op.: 128—130 C°. A sósavas só op.-ja: i 186-188 C°. 1 30 1 2. példa l-Metil-2-etoxi-5-(o-klórfenil)-7-klór-l,2-dihidro-35 3H-pirido[3,2-e]-l ,4-diazepin 10 g l-metil-5-(o-klórfenil)-7-klór-l,2-dihidro-3H-í -1,4-diazepinon-(2)-t 250 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot 0 és 10 C° közötti hőmérsék-40 létre hűtjük. Ehhez az oldathoz keverés közben 20 perc alatt 9 g nátrium-bisz-(2-metoxietoxi)-alumíniumhidrid 70%-os benzolos oldatát, majd 300 ml vízSel telített étert csepegtetünk. Az oldatot szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A mara-45 dékot 30 ml 6 n etanolos sósav-oldatban oldjuk és ' 1 órán át állni hagyjuk. Ezután étert adunk hozzá, mire a reakciótermék szirup alakjában kiválik. A folyadékot a szirupból dekantáljuk, a szirupot kevés alkoholban olajuk és 10%-os vizes ammóniát ( 50 adunk az oldathoz felhó'södésig. A reakciótermék \ lassan kikristályosodik, olvadáspontja 140-142 C' Kitermelés: 2,6 g. \ 55 3. példa összetétel: 10,0 mg 2. kiviteli példa szerinti vegyület 60 170,0 mg mannit 2,0 mg Aerosil 200 V 2,5 mg magnéziumsztearát 45,5 mg gyógyszerészeti tisztaságú Avicel (mikrokristályos cellulóz) 65 230,0 mg 4
