167437. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,1A,6,10B- tetrahidro-dibenzo (A,E) ciklopropa(C)- cikloheptén-6-iminek előállítására
167437 21 Az alkalmazott dózis függ a recipiens életkorától, egészségi állapotától, súlyától, a depresszió súlyosságától és típusától, az esetleges folyamatban levő kezeléstől, a kezelés gyakoriságától és az elérni kívánt hatástól. Az aktív anyag napi dózisa általában 0,01—50 mg testsúly kilogrammonként naponta. Rendszerint 0,05—40, előnyösen 0,1—20 mg/kg napi dózis egy vagy több adagban alkalmazva biztosítja a kívánt eredményt. A 3. példa szerinti N-(dimetilaiminoetil)-'l,la,'6,10b-tetrahidro-dibenzo(a,e)cl iklopropa(c)cJklaheptén-6-i<min napi dózisa 0,01—20 mg/íkg, előnyösen 0,05—10 mg/kg, legelőnyösebben 0,1—5 mg/kg. A találmány szerinti vegyületek antidepreszszív hatékonyságát nőstény fehér egereken végzett kísérletek bizonyítottak, amelyek során a tetrabenazinnal előidézett nyugtatás és depreszszió megelőzése volt kimutatható. Ezen egérkísérlet alapján következtethető az emberi antidepresszív hatékonyság [Everett, G. M. „The Dopa Response Potentiation Test and Its Use in Screening for Antidepressant Drugs", pp. 164—167 in „Antidepressant Drugs" (Proceedings of the First International Symposium), S. Garattini és M. N. G. Dukes, ends., 1967]. C. példa: 10 egyed Carworth CFiS nőstény egérből — egyedenként 18—21 g súlyúak — összetevődő csoportokat másfél órai éheztetés után a találmány szerinti ellenanyaggal intubáltunk szájon át, 5,25 és 125 mg/kg adagolásban, 0,20 ml 1%os Methocel-ben. Az egereket 30 perccel később tetrabenazinnal kezeltünk intraperitoneálisan, 32 img/kg adagolásban (0,20 ml 0,05 mólos KC1-ben oldva pH = 2,0-néI), Egy órával az ellenanyag (30 perccel a tetrabenazin) beadása után az egerek kereső aktivitását és ptóziisát (szemhéj lecsukódását) vizsgáltuk. Normális (nyugtatás mentességet) kereső aktivitást jegyeztünk fel, amikor az egeret farkánál fogva kiemeltük egy vizisgáló doboziban levő 10-^es csoportból és egy rozsdamentes vizsgálódoboz fedelére helyeztük (12,5" X 8" X 0,33" ímesh) akár a fej 30°os 'horizontális elfordítása, akár a szita szélének a ráhelyezést követő 10 másodpercen belül történő elérése alapján. Ptoxistól mentes állapotot jegyeztünk fel, ha pontosan két másodperccel azután, hogy az egér a megfigyelővel szembenézett, a szemhéj lezáródása mindkét szemen kevesebb mint 50%häs mértékű volt. A kísérlet azt mutatta, hogy az N-(2-dimetiltaiminoetil)-l, 1 a, 6,1 Ob-tetrahidro-dibenzo (a, e) ciklopropa(c)cikloheptén-6-irnin hatásos tetrabenazin által egereken kiváltott nyugtatás és depresszió megelőzésére. Meghatároztuk »azt is, hogy amikor ezt a vegyületet szájon át 5 mg/kg értéknél kisebb adagolásban alkalmaztuk a tetrabenazin hatása az állatok 50%-u esetében nem érvényesült, azaz erre az ellenanyagra az ED50 érték kisebb mint 5 mg/kg. 22 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás I általános képletű 6-(szubsztituált immo)-l,la,6,10b-tetrahidro-dibenzo(a,e)ciklopro-5 pa(c)cifclo<heptének, amely képletben R1 és R' 1 jelentése azonosan vagy különbözően fluor-, klór-, brótmatom, 1—4 szénatamszámú alku- vagy alkoxi-osoport, 10 trifluormetil-, metiltio-, N,N-dimetil-szulfonamido- vagy metilszulfonil-csoport; n és in jelentése 0, 1 vagy 2; R2 és R 3 jelentése azonosan vagy különbözően 15 hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom ; R5 jelentése 1—4 szénatomszámú aliciklikus vagy 1—4 szénatomszámú alifás alkil- vagy alkenil-csoport, hidroxial-20 kil-osoport, 6—8 szénatomszámú aril-, aralkil- vagy alfcaril-csoport, valamint —(CH2 ) P NR 6 R 7 általános képletű aminoalkil-csoport, amelyben p jelentése 1—5 közötti egész szám; 25 R6 és R7 jelentése azonosan vagy különbözően hidrogénatom, 1—3 szénatomszámú alkil- vagy allkenil-űsoport, hidroxialkilcsoport, különállóan vagy együttesen — a nitrogénatomot is beleértve — 30 4—9 tagú, legfeljebb ínég egy heteroatomot imagában foglaló gyűrű, azzal a korlátozással, hogy az R6 és R 7 szénatomjainak száma együttesen legfeljebb 8, 35 előállítására azzal jellemezve, hogy II általános képletű l,la,6,10b-tetrahidro-dibenzo(a,e)ciklopropa(c)cifcloheptén-6-ont és H2NR5 általános képletű primer amint, amely képletekben R1 , 40 R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , m és n jelentése a fent -megadottakkal azonos, adott esetben dehidratáló szer, előnyösen molekula sziták vagy Lewis-savak, legelőnyösebben Lewis-savak jelenlétében, inert 45 atmoszférában, vízmentes körülmények között melegítünk. (Elsőbbsége: 1972. szeptember 28.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy olyan II általános képletű vegyületből indulunk ki, 50 amelyben R1 és R 4 jelentése hidrogénatom. (Elsőbbsége: 1972. szeptember 28.) 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítálsi módja azzal jellemezve, hogy olyan II általános képletű vegyületből indulunk ki, amely-55 ben R2 és R 3 jelentése hidrogénatom. (Elsőbbgége: 1972. szeptember 28.) 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatoisítási módja azzal jellemezve, hogy olyan II és H2NR 5 általános képletű vegyületből indulunk 60 ki, amelyben m és n jelentése 0, R2 és R 3 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése pedig 2-metilaminoetil-csoport. (Elsőbbsége: 1972. szeptember 28.) 65 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganato-11
