167425. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izotiazolil-származékok előállítására

167425 7 8 A rektális adagolásra alkalmas készítmények, például a szuppozitóriumok a hatóanyagot természetes vagy szintetikus trigliceridszármazékokkal (például kakaóvaj), polietilénglikolokkal vagy előnyösen nagyszénatomszámú zsíralkoholokkal együtt tartalmazzák, a zselatin-rektálkapszulák hatóanyagot és polietilénglikolt tartalmaznak. A parenterális és méginkább az intramuszkuláris vagy intravénás adagolásra alkalmas ampullázott oldatok az I általános képletű vegyületet előnyösen 0,5—5,0%-os vizes oldatban, amit ismert módszerekkel és/vagy emulgeálószerekkel készítünk, vagy adott esetben stabilizálószerekkel készített diszperzióban tartalmazzák. Az oldatot előnyösen az I általános képletű vegyület gyógyászati szempontokból elfogadható, vízben oldódó savaddíciós sójának vizes oldatával készítjük. A folyékony halmazállapotú, orális adagolásra alkalmas készítmények (például szirup stb.) hatóanyagtartalímát úgy választjuk meg, hogy az egyes dózisok jól mérhetőek legyenek például kávéskanállal, evőkanállal (^5 ml), és ezek vagy ezeknek a készítményeknek az egész számú többszörösei tartalmazzák a kezeléskor szükséges hatóanyagot. A szirupok a vízben oldódó vagy nem oldódó, de felszívódó savaddíciós sókat vizes oldatban, illetve szuszpenzióban tartalmazzák cukrok és/vagy alkánpoliolok (nádcukor, szorbit vagy glicerin) vizes oldata, ízesítő-és aromaanyagok, továbbá adott esetben konzerváló- és stabilizálószerek mellett. Az egyéb folyékony halmazállapotú készítmények az I általános képletű vegyület vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sójának vizes-alkoholos oldata mellett a szirupoknál említett adalékanyagokat tartalmazhatják. További orálisan adagolható készítmény a cseppekben bevehető oldat, amelynek alkoholtartalma és ugyanakkor a hatóanyagtartalma is magasabb, ugyanis egyegy dózisnak megfelelő mennyiséget 10—50 csepp kell hogy tartalmazzon. A következő példákban (a—f) néhány — de nem az egyedül lehetséges — készítmény előállítását mutatjuk be. Hatóanyagként az I általános képletű vegyület a fentiekben megadott különböző savaddíciós sóit használjuk. a) 250,0 g hatóanyagot 550,0 g laktozzal és 292,0 g burgonyakeményítővel keverünk, a keveréket 8 g zselatin alkoholos oldatával nedvesítjük, majd szitán granuláljuk a masszát. Száradás után 60,0 g burgonyakeményítőt, 60,0 g talkumot, 10,0 g maginéziumisztearátot és 20,0 g kolloid szilíciumdioxidot keverünk hozzá, majd a masszából megfelelő eljárással 125 mg súlyú és 25 mg hatóanyagtartalmú tablettákat készítünk. b) 100,0 g hatóanyagból, 379,0 g laktózból és 6,0 g zselatin alkoholos oldatából keveréket készítünk, majd ezt szárítás után 10,0 g kolloid szilíciumdioxiddal, 40 g talkummal, 60,0 g burgonyakeményítővel és 5,0 g magnéziumsztearáttal keverjük és 10 000 darab drazsémagot készítünk. Ezeket 533,5 g kristályos szacharóz, 20,0 g sellak, 75,0 g gumiarábikum, 250,0 talkum, 20,0 g kolloid szlíciumdioxid és 1,5 g festék keverékével készült tömény sziruppal bevonjuk és szárítjuk. Az így elkészített drazsék súlya egyenként 150 mg, és hatóanyagtartalmuk 10 mg/drazsé. c) 20,0 g hatóanyagot 1500 ml desztillált, pirogénmentes vízben oldunk, az oldatot ugyanilyen vízzel 2000 mal-re hígítjuk. Ezután szűrjük az oldatot, majd 1000 darab ampullába (2 ml/ampulla) töltjük és sterilezzük. Egy, 2 ml oldatot tartalmazó ampulla hatóanyagtartalma: 20 mg (3,0%). d) 25,0 g hatóanyagot és 1975 g finomra dörzsölt kakaóvajat alaposan elkeverünk, majd felolvasztjuk. A keveréssel homogenizált olvadékot 1000 darab kapszulába töltjük (2 ml/ kapszula). Így ezek egyenként 25 mg hatóanyagot tartalmazinak. e) 0,25% hatóanyagot tartalmazó szirup készítéséhez 3 liter desztillált víz és 1,5 liter glicerin elegyében 42 g p-hidroxibenzoesav-metilésztert, 18 g p-hidroxibenzoesav-poliésztert és óvatos melegítés közben 25,0 g hatóanyagot oldunk, az oldathoz 4 liter 70%-os szorbitoldat, 1000 g kristályos szacharóz, 350 g glükóz és aromaanyag, például 250 g „Orange Peel Soluble Fluid" (Eli Lilly and Comp., Indianapolis), vagy 5 g természetes citromkivonat és 5 g „Halb und Halb"esszenciát (mindkettő: Firma Harrmann und Reimer, Holzminden, NSZK) oldatát adjuk, a kapott oldatot szűrjük, majd a szürletet desztillált vízzel 10 liter térfogatúra egészítünk ki. f) Cseppenként adagolható, 1,5% hatóanyagot tartalmazó készítmény előállítására 150,0 g hatóanyagot és 30 g nátriumciklamátot 4 liter 96%-os etanol és 1 liter propilénglikol elegyében oldunk. Ehhez az oldathoz 3,5 liter 70%-os vizes szorbitoldatot öntünk. Ezután aromaanyagot, például 30 g grapefruit-esszenciát (Firma Haarmann und Reimer, Holzminden, NSZK) adunk az oldathoz, amit keverés után szűrünk és desztillált vízzel 10 liter térfogatúra töltünk fel. A találmány szerinti eljárást az I általános képletű vegyületek előállítására a következő példákkal mutatjuk be anélkül, hogy a találmány oltalmi körét csak ezekre a példákra vonatkoztatnánk. 1. példa a) 4,0 g 4-aminometil-3-metilizotiazol és 4,2 g S-metilizotiokarbamid-iszulfát 30 ml vízzel készült elegyét 2 órán át visszacsepegtető hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és szűrjük. A szilárd halmazállapotú szűrési maradékot vízből kétszer kikristályosítjuk, amikor 297—300 C° olvadáspontú, a X képleten bemutatott N-[(3-metil-4-izotiazolil)-metil] -guanidinszulf átot kapunk. Kitermelés 60%. b) A fenti szintézis kiindulási anyagát az alábbi eljárással állítjuk elő: 20 ml dimetilformamidban 4,2 g 4-klórmetil-3-metilizotiazolt (Indian J. Chem. 7, 203 [1969)]) oldunk az oldathoz keverés közben 5,7 g káliumftálimidet adunk. Az elegy hőmérsékletét vízfürdőn fél órán át 80 C°-on tartjuk, majd lehűtjük és 100 ml vizet adunk hozzá. Ezt követően 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4