167425. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izotiazolil-származékok előállítására

3 167425 4 A fenti célokra előnyösen a III. általános képletű vegyületeket, ahol Rt, R2, R3 és R4 a fentiekben megadott csoportokat jelenti, ezek tautomer alakjait és sóit használjuk. Különösen előnyös farmakológiai, elsősorban katekolamin-kiürítő és vérnyomáscsökkentő tulajdonságokkal rendelkeznek a III. általános képletű vegyületek, ahol Rí hidrogénatom vagy metilcsoport, R2, Rp, és R4 hidrogénatom, továbbá ezek tautomer alakjai és sói. Katekolamin-kiürítő és vérnyomáscsökkentő hatása miatt az olyan vegyülettel, mint az N-[(3--metil-4-izotiazol)-metil] -guanidin szulf átsój a, naponta 5—20 mg/kg-os mennyiségben, orálisan adagolva magas vérnyomású patkányoknak, kiemelkedően jó vérnyomáscsökkentő hatás érhető el. A találmány szerinti új vegyületeket a szubsztituált guanidinek előállítására használt előnyös módszerekkel állítjuk elő. A találmány szerinti eljárás előnyös megvalósítási változataként egy I általános képletű vegyületet állítunk elő oly módon, hogy egy IV általános képletű 4-aminometil-izotiazolszármazékot, ahol Rí és R2 az I általános képletű vegyületek jellemzésénél megadott jelentésű, vagy ennek sóját egy V általános képletű vegyülettel, ahol X az előzőekben megadott R3-csoportokat jelenti, vagy ahol X és Y a CN-kettőskötéssel együtt egy CN-hármaskötésű csoportot (nitrilcsoport) alkot, vagy ahol Y metilmerkapto-, metoxi-, amino- vagy metilaminocsoportot, vagy ennek sójával reagáltatunk és adott esetben az így előállított vegyületet adott lehetőségeken belül egy másik vegyületté alakítjuk, és adott esetben egy szabad vegyületet sójává alakítjuk. V általános képletű vegyületként előnyösen S-metilizotioikarbainidot, O^metilizotiokarbamidot, ciánamidot, vagy guianidint, vagy ezek sóit előnyösen szervetlen savakkal, például hidrogénhalogenidekkel, foszfonsawial, salétromsavval, előnyösen kérisavval alkotott sóit használjuk. A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös megvalósítási változata szerint az I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy VI általános képletű vegyületet, ahol Z I —CN, —CONHR/,, —CSNHR4, RO—C=NRs I vagy RS—C=NRa csoport, ahol R kisszématomszámú alkilcsoport és ahol az R] és R2 szubsztituensek a fent megadott jelentésűek, vagy ennek sóit a HNR'H általános képletű vegyülettel — ahol R' hidrogénatom vagy metilcsoport — ammonolizáljuk, vagy aminolizáljuk, és adott esetben az így előállított vegyületet adott lehetőségeken belül egy másik vegyületté alakítjuk, vagy adott esetben az így kapott szabad vegyületet sóvá, alakítjuk. A fenti eljárás kivitelezésekor a VI általános képletű étereikként, azaz abban az esetben, ha Z I ! RO—C=NR3

vagy RS—C=NR;>, csoportot jelent, kisszénatomszámú alkilétereket, például metilétert használunk. Az ammomolízishez használt ammónia vagy a H2

NR' általános bépletű primer amin a 'találmány szerinti eljáráskor alkalmazott reakció során megfelelő sókból vagy komplex vegyületekből, például ammóniumszulfátból, metilammóniumacetátból vagy hexame-5 tiléntetraminból is felszabadítható. Az ismert vagy új kiindulási vegyületeket ismert eljárásokkal állítjuk elő. így például az első eljárásyáltozat kivitelezésekor használt IV. általános képletű aminoalkil-10 izotiazolt a megfelelő halogénalkilszarmazékból [irodalom: Indian J. Chem. 7, 013 (1969)] állítjuk elő, ez utóbbit a megfelelő 4-alkilizotiazolból kapjuk N-ha:logén-szukoinimides halogénizációval, előnyösen N-bróm^szukciniimides brómozás-15 sal. Az így előállított 4-(wt-halogénaHkil)-izotiazolt ammóniával, olyan reakció sarán, amelyben ammónia szabadul fel, vagy előnyösen alkálifém-, például kálium-ftálimiddel a megfelelő 4--(laja'm'inoalkil)-izotiiazollá hidrolizáljuk, vagy 20 hidrtazinolizáljuk. A 4-(«^hialogeoalkiil)-izotii

azolt a 4jalkanoil-izotiazol redukciójával is előállíthatjuk. A redukciót egyszerű vagy komplex könnyűfémhidridekkel végezzük, majd a kapott alkoholt meg-25 felelő savak, például tionil- vagy foszforhalogenidek vagy -oxihalogenidek reakcióképes származékaival észterezzük. A kapott 4-(a-halogénalkil)-izotiazolt alkálifémcianiddal reagáltatjuk, majd az elkülönített nitrilt katalitikusan akti-30 vált hidrogénnel, például Raney-nikkel jelenlétében, vagy a fentiekben megadott komplex könnyűfémhidridekkel, például lítiumalumíniumhidriddel 4-(/?-aminoalkil)-izotiazollá redukáljuk. 35 Az előzőekben említett 4-(ta-aminoalkil)-izotiazolt a fenti 4-alkanoil-izotiazolból előállított oximból redukcióval, például katalitikus hidrogénezéssel is előállíthatjuk. Az előállított 4-(ö- vagy i/?-atminoalkil)-izotia-40 zolt ismert eljárással, például savas pH-jú oldatban nátriumnitrittel kezelve, majd a keletkezett diazóniumsót vizes oldatban nitrogénfelszabadulásig melegítve a megfelelő 4-(a- vagy ßhidroxialkil)-izotiazollá alakíthatjuk. 45 Ezeket a termékeket a fenti eljárás szerint, tionil- vagy foszforhalogeniddel halogénszármazékká alakíthatjuk, amit alkálifémcianiddal kezelve nitritté, majd redukcióval 4-(j>- vagy B-aminoal'kilj-izotiazollá alakíthatjuk. Az első eljárásváltozat során említett IV általános képletű 4-aminoalkil-izotiazol a második el járás változat kiindulási vegyületévé, a VI általános képletű vegyületté alakítható. Például a 4-amino-származékokat ciánhalogeniddel, izocianáttal vagy izotiocianáttal reagáltatjuk, majd az így előállított karbamidot vagy tiokarbamidot adott esetben alkanolok reakcióképes észtereivel, például az előzőek során megadott észterekkel, Ojalkil-izoikiarbamiddá vagy S-alkil-izotio• karbamiddá alakíthatjuk. Az első eljárásváltozat ismertetésekor említett V általános képletű ciánamidot a reakció alatt nitrozoguanidinből, például az l-nitro-3-metilguanidinből a metileiánamidot állítjuk elő. A második eljárásváltozat foganatosítása so-65 rán használt ammóniát, illetve a primer amino-2