167402. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás prosztaglandinok előállítására
19 167402 20 jük, nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 139 mg tiszta savat (5) kapunk. NMR: 1,09, 7,26, 1,91—2,70 ppm. Az így kapott savat (5) ismert módon, diazometános kezeléssel alakítjuk metilészterévé. 2-(6'-karbometoxi-hexil)-2-ciklopentén-l-ont (6) kapunk, amely a dl-11-dezoxi- és dl-ll,15-didezoxi-prosztaglandin-vegyületek szintézisének kulesvegyülete. A dl-11-dezoxi-PGE^észtereket könnyen átalakíthatjuk a megfelelő dl-11-dezoxi-PGEj^-gyé mikroorganizmusok, például Aspergillus- és Penicillinfajok felhasználásával. A reagensek aránya és menynyisége nem döntő jelentőségű tényező, bár szakember számára nyilvánvaló, hogy a reagensek menynyiségének és arányának megváltoztatása a hozam változásával jár. 11. példa E példában a prosztaglandin-származékok kémiai totálszintézisében reagensként felhasznált 3-szubsztituált-jód-alkenil-vegyületek gram-pozitív baktériumokkal szemben kifejtett hatásának vizsgálatát és a vizsgálatok eredményeit ismertetjük. Egy-egy Petri-csészébe Í0—10 ml, penicillinvizsgálatra alkalmas oltóagart (J-1095-C, Eisher Scientific Co.) töltünk, ós az agárra 0,1 ml 24 órás mikroorganizmus-tenyészetet helyezünk táptalajjal együtt. A vizsgált vegyületekből, 3-hidroxi-l-jód-1-transz-okténból („B" vegyület) ós 1-jód-l-transz-okténból („A" vegyület) 1,9X10" 2 mólos metanolos oldatot készítünk. 0,1 ml így kapott oldatot 12,7 mm átmérőjű szűrőpapír korongra öntünk, és a szűrőpapírt az agarlemez tetejére helyezzük. A rendszert 48 órán át 25 °C-on inkubáljuk, majd megmérjük a gátlási zónák átmérőit. Az eredményeket az 1. táblázatban ismertetjük. 1. táblázat Zónaátmérő, mm Mikroorganizmus „A" ,,B" vegyület vegyület Bacillus subtilis — 23 Sarcina lutea — 22 Escherichia coli — — Staphylococcus aureus — — A táblázat adataiból megállapítható, hogy a B vegyület jelentős antibakteriális hatást fejt ki gram-pozitív mikroorganizmusokkal szemben, míg a szubsztituálatlan analógnál (A vegyület) ilyen hatás nem észlelhető. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű prosztaglandinszármazékok és rövidszénláncú alkilésztereik előállítására — ahol R' jelentése 3—7 szénatomos alkil-csoport, X jelentése hidrogénatom, hídroxil-csoport vagy (b) általános képletű csoport, amelyben Rx és R2 egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, 5 n értéke 0 és 5 közötti egész szám, azonban a —(CH2 ) n —R' csoport minden esetben csak 3—7 szénatomos alkil-csoport lehet, és az A gyűrű valamely (c) ,(d), (e), (f) vagy (g) képletű csoportot jelent —, X0 azzal jellemezve, hogy valamely (IV) általános képletű szubsztituált ciklopentán-származékot — ahol Q rövid-szénláncú alkil-csoportot jelent, és az A gyűrű a (c)—(g) képletű csoportok bármelyikét jelentheti, azonban az A gyűrű a szabad hidroxil-15 csoportok helyén minden esetben — célszerűen tetrahidropiranitoxi-csoporttal — védett hidroxilcsopprtokat tartalmaz — tri-n-butil-foszfin — rézjodid komplex jelenlétében lítiumpor és valamely (II) általános képletű vegyület -ahol R' és n j elentése 20 a fenti, és X hidrogénatomot vagy (b) általános képletű csoportot jelent, amelyben R1 és R 2 jelentése a fenti — reakciójával előállított vinillítiumreagenssel reagáltatunk, a kapott védett prosztaglandin-észter A gyűrűjéhez kapcsolódó védőcsopor-25 tokát lehasítjuk és kívánt esetben az X helyén álló (b) általános képletű vódőcsopörtot lehasítjuk, kívánt esetben a Q észteresítő csoportot lehasítjuk, és kívánt esetben az A gyűrűt a szintézis bármely szakaszában más A gyűrűvé alakítjuk. (Elsőbbsége: 30 1973. január 25.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az (I) általános képletbe tartozó dl-15--dezoxi-prosztaglandin-E]^ ós etilésztere előállítására, 35 azzal jellemezve, hogy 2-(6'-karbetoxi-hexil)-4--(tetrahidropiran-2-il-oxi)-2-ciklopentén-l-onttri-n-butil-foszfin — rézjodid komplex jelenlétében 1--lítium-1-transz-okténnel reagáltatunk, a kapott vegyület tetrahidropiranil-védőcsoportját lehasít-40 juk, majd kívánt esetben a kapott dl-15-dezoxi-prosztaglandin-E1 -etilészter észteresítő csoportját észteráz-termelő mikroorganizmus felhasználásával lehasítjuk, és a kapott dl-15-dezoxi-prosztaglandin-Er et elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1972. január 26.) 45 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az (I) általános képletbe tartozó prosztaglondin-Ex és etilósztere előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-(6'-karbetoxi-hexil)-4-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-2-cilopentén-l-ont tri-n-butil-fosz-50 fin — rézjodid komplex jelenlétében lítiumpor és 3-(a-etoxi-etoxi)-l-jód-transz-l-oktén reakciójával előállított reagenssel reagáltatjuk, a kapott vegyület tetrahidropiranü- és a-etoxi-etil-védőcsoportjait lehasítjuk, majd kívánt esetben a kapott prosztag-55 landin-Ej^-etilészter észteresítő csoportját észtereáz-termelő mikroorganizmus felhasználásával lehasítjuk, és a kapott prosztaglandin-Ex -et elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1972. január 26.) 60 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az (I) általános képletbe tartozó dl-11--dezoxi-prosztaglandin-E-L és metilésztere előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-(6'-karbometoxi-hexil)-2-ciklopentén-l-ont tri-n-butil-foszfin-réz-65 jodid komplex jelenlétében lítiumpor és 3-(«-etoxi 10
