167390. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1-fenil-3-piperazinil-ciklobután-1-olok előállítására

35 167390 36 134. példa l-Fenil-2,2,4,4-tetrametil-3-[4-(4-nitro-fenil)-piperazinü]-ciklobutan-1 -ol Készül l-fenil-2,2,4,4-tetrametil-3-piperazinil-ciklobutan-1-ólnak butanolban az oldószer fonáspontján 4-nitro-klórbenzollal való kondenzálásával. A bázist elkülönítése céljából az oldószer ledesztillálása után a lúgos vizes oldatból kloroformmal extraháljuk. Kitermelés 12%. Olvadáspontja 222-224° (ecetsav-etilacetát-elegyből).. 135. példa l-Fenil-2,2,4,4-tetrametil-3-[4-(2-nitro- . -fenil)-piperazinil]-ciklobutan-1 -ol Készül 1 -fenil-2,2,4,4-tetrametil-3-piperazinil-ciklobutan-1-ólnak butanolban az oldószer forráspontján 2-nitro-klórbenzollal való 14 órai reagáltatásával. A bázist elkülönítésére az oldószer ledesztillálása után a lúgos vizes oldatból kloroformmal- extraháljuk. Kitermelés 10%. Olvadáspontja 153-154° (metanolból). 136. példa l-Bifenilil-2,2,4,4-tetrametil-3-[4-fenil-piperazinil]-cildobutan-l-ol Készül az 1. példával analóg módon 2,2,4,4-tetrametil-3-[4-fenil-piperazinil]-ciklobutanonból tetrahidrofuránban bróm-bifenillel Grignard-reakcióval. Kitermelés 12,5%. Olvadáspontja 148° (etilacetátból). 137. példa l-Fenil-2,2,4,4-tetrametil-3-(4-fenil-piperazinil)-ciklobutan-1 -ol 2,8 g (7,4 mmól) 3-[bisz-(2-klór-etil)-amino]-2,2,4,4-t et rametil- 1-fenil-ciklobutanol-hidroklorid (nyers termék, transz-alak, op. 60°) 750 mg (8 mmól) anilin, 1 spatulányi káliumjodid és 20 ml propanol keverékét 17 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 400 mg (3,7 mmól) nátriumkarbonát hozzáadása után még 2,5 órán forraljuk. Ezután a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, a maradékhoz 3 n nátriumhidroxid-oldatot adunk, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A nyers terméket kovasavgélen való oszlopkromatografálással tisztítjuk (kifejlesztőszer: 19 :1 arányú kloroform-acetonelegy). 150 mg sárga olajat kapunk, ezt kevés izopropanolban oldjuk. A néhány nap múlva leszívatott 40 mg kristályos termék magmágneses rezonanciaspektruma szerint -kevés izopropanoltartalomtól eltekintve - a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 123-125° (az alkoholmentes anyag olvadáspontja 113°). Kitermelés 40 mg (1,5%). 138. példa 10 Tabletták 2 mg transz-l-(4-hidroxi-fenil> -2,2,4,4-tetrametil-3-[4-(2-piridil)-piperazinil]-ciklobutan-l-ol dihidroklorid tartalommal 15 Egy tabletta tartalma: hatóanyag 2,0 mg kukoricakeményítő 65,0 mg tejcukor 48,0 mg oldható keményítő 4,0 mg magnéziumsztearát l,0mg 120,0 mg 25 Előállítás: A hatóanyag, a kukoricakeményítő és a tejcukor keverékét egyenletesen megnedvesítjük az oldható keményítő oldatával. A keveréket nedvesen 30 1,5 mm, szárazon 1,0 mm lyukbőségű szitán granuláljuk. Hozzákeverjük a magnéziumsztearátot, és 7 mm keresztmetszetű, lapos bélyeggel tablettákká sajtoljuk. 139. példa Drazsék 1 mg transz-l-(4-hidroxi-fenil)-40 -2,2,4,4-tetrametil-3-[4-(2-piridil)-piperazinilj-ciklobutan-1 -ol-dihidroklorid tartalommal Egy drazsémag tartalma: 45 hatóanyag 1,0 mg burgonyakeményítő 25,0 mg tejcukor 20,5 mg polivinilpirrolidon 3,0 mg magnéziumsztearát 0,5 mg 50,0 mg Előállítás: 55 A hatóanyag, a burgonyakeményítő és a tejcukor keverékét egyenletesen megnedvesítjük a polivinilpirrolidon vizes oldatával. A keveréket nedvesen 1 mm, szárazon 0,75 mm lyukbőségű 60 szitán granuláljuk, közben 50°-on szárítjuk. A granulátumhoz hozzákeverjük a magnéziumsztearátot, és 5 mm átmérőjű, 3,75 mm görbületi sugarú drazsémagokká sajtoljuk. A magokat a szokásos módon cukorral drazsírozzuk. Egy drazsémag súlya 65 80 mg. 18