167388. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2', 3', 5'-tri-O-nikotinoil-4-tio- uridin előállítására
5 167388 6 A találmány szerinti eljárással előállított 2',3',5'-tri-0-nikotinoil-4-tio-uridin még az esetben is jelentős csökkenést okoz az elektroenkefalográffal észlelhető ingerlékenységi válaszküszöbben, valamint az indukált izomelernyedési küszöbben, ha a kísérleti nyulak Capsula interná-ját előzetesen elroncsoljuk. Továbbá ennek a vegyületnek a toxicitása igen csekély. Sőt, minthogy kristályos állapotban hozzáférhető, különösen előnyösen alkalmas gyógyászati készítmények előállításához. A 2',3',5'-tri-0-nikotinoil-4-tio-uridin, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói felhasználhatók például fejsérülés, agyi operáció vagy agyvérzés következtében Tellépő tudatzavar, neuro-pszichiátriai tünetek vagy féloldali . bénulás kezelésére. Erre a célra a 2',3',5'-tri-0-nikotinoil-4-tio-uridin, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal kombinálva alkalmazhatók. Beadhatók orális alkalmazás esetén porok, tabletták, oldatok vagy emulziók formájában, illetve parenterális alkalmazás esetén injektálható folyadék alakjában. A 2',3',5'-tri-0-nikotinoil-4-tio-uridin és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói közül egy vagy több hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények a porok, kapszulák, tabletták, pilulák, injekciók, stb. előállítására ismert hagyományos módszerekkel állíthatók elő. A hordozóanyag kiválasztását például a beadás módja, vagy a hatóanyag oldékonysága határozza meg. A 2',3',5'-tri-0-nikotinoil-4-tio-uridin és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói dózisát többek között a beadás módja és célja határozza meg, az előnyös dózisuk mintegy napi 1,5—3 g felnőttek számára, ha beadásuk például a fentiekben említett tudatzavar vagy féloldali bénulás kezelésére történik. A találmányt közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg. 1. példa 190 térfogatrész piridinben feloldunk 7,0 súlyrész 2',3',5'-tri-0-nikotinoil-uridint, majd a kapott oldathoz 11 súlyrész foszfor(V)-szulfidot adunk. A kapott elegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,5 órán át forraljuk, majd az elegyet mintegy 30 térfogatrészre betöményítjük. A betöményített elegyet 1000 térfogatrész jeges vízben öntjük ezután, majd a képződött csapadékot 400 térfogatrész kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot 400 térfogatrész vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékot szilikagéllel töltött oszlopon (200 súlyrész szilikagél eluálószer metanol és kloroform 1 :19 térfogatarányú elegye) kromatográfiásan tisztítjuk, majd 100 térfogatrész 95 térfogat%-os etanolból átkristályosítjuk. így 4,3 súlyrész 2',3',5'-tri-O-nikotinoil-4-tio-uridint kapunk sárga tűkristályok alakjában, amelyek olvadáspontja 187 C°. Ultraibolya abszorpciós spektrum: XEta anol = 258m Mj 2 63 m M, 271 m/i (váll) és 327 mju. Elemzési eredmények a C27 H 21 N s 0 8 S képlet 5 alapján: számított: C% =56,34, H% =3,68, N% =12,17, S% =5,57, talált: C% =55,91, H% =3,53, 10 N% =11,94, S% =5,41. 1,15 súlyrész 2',3',5'-tri-0-nikotinol-4-tio-uridin 6 térfogatrész 1 n vizes sósavoldattal készült oldatához cseppenként acetont adunk, míg az oldat 15 zavaros nem lesz. Ezután az oldatot 0C°-on 10 órán át állni hagyjuk, amikoris sárga tűkristályok válnak ki. További mennyiségű acetont adunk az oldathoz, majd 0 C°-on további 15 órán át állni hagyjuk. így 1,2 súlyrész 2',3',5'-tri-0-nikotinoil-4-20 -tio-uridin-hidroklorid különíthető el, amelynek olvadáspontja 167-175 C°. Elemzési eredmények a C2 7 H2 1 Ns O g S • 3 HCl képlet alapján: 25 számított: C% =47,40, H% = 3,09, N% =10,22%, Cl% =15,53, talált: C% =47,68, H% = 3,02, N% =10,39, Cl% =14,98. 2. példa 40 térfogatrész piridinben feloldunk 2,6 súlyrész 4-tio-uridint, majd a kapott oldathoz 10 súlyrész 35 nikotinoil-klorid-hidrokloridot adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékletén 15 órán át állni hagyjuk, majd ezt követően csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a bepárlási maradékot 100 térfogatrész kloroformban feloldjuk. A kapott oldatot 100 40 térfogatrész 10%-os vizes nátrium-hidrogén-kar• bonát-oldattal, majd 100 térfogatrész vízzel mossuk. A kloroformos oldatot ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a kapott maradékot az 1. példában ismertetett módon kromatográfiásan 45 tisztítjuk, majd átkristályosítjuk. így 3,8 súlyrész 2',3',5'-tri-0-nikotinoil-4-tio-uridint kapunk sárga tűkristályok alakjában, amelyek olvadáspontja 186 C°. Elemzési eredmények a C27 H2iN s 0 8 S* H 2 0 50 képlet alapján: számított: C% =54,70, H% =3,90, N% =11,78, S% =5,41, talált: C% =54,97, H% =3,73, 55 N% =11,72, S% =6,00. [a]l2 = -108,3° (c = 1,03, aceton). 3. példa 60 5,59 súlyrész 2',3',5'-tri-0-nikotinoil-uridin 50 térfogatrész kloroformmal készült oldatához 12 térfogatrész tionil-kloridot és 1 térfogatrész N,N-dimetil-formamidot adunk, majd a kapott elegyet 65 keverés közben 10 órán át forraljuk. A reakció-3
