167372. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-alkil-3-fenil-pirrolidin-származékok előállítására

167372 21 22 Elemi összetétel (%): számított: F =5,1 N =3,8, talált: F = 5,3 N = 3,5. A kiindulási vegyületet a következő módon állítjuk eló': a) 21 g 3-fenil-3-hidroximetil-pirrolidint és 15 g benzilbromidot 20 g nátriumkarbonáttal 200 ml dimetilformamidban 12 óra hosszat 80°-on keverünk. Ezután a reakciókeveréket leszűrjük, és a szüredéket bepároljuk. Tisztítás céljából a maradékot 200 ml kloroformban feloldjuk, 75 ml 2 n sósavval extraháljuk, a sósavas kivonatot ismét meglúgosítjuk, és újból 100 ml kloroformmal extraháljuk. A kivonatot nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 100 ml dimetilformamidban feloldjuk, hozzáadunk 15 g piridint, és keverés és hűtés közben 5—10°-on hozzácsepegtetünk 11 g metánszulfokloridot. Még 40 percig 40°-on keverjük, a keveréket jégre öntjük, és 2 ízben 100—100 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot nátriumszulfáton szárítjuk, bepároljuk, a maradékot 50 ml dimetilformamidban feloldjuk, és 3 óra hosszat 90°-on 4 g káliumetfláttal keverjük. A reakciókeveréket ezután bepároljuk, a maradékot kloroform és víz között megosztjuk, a kloroformos fázist elválasztjuk, és az oldószert nátriumszulfáton való szárítás után ledesztilláljuk. A visszamaradó 1 -benzil-3-etoximetil-3-fenil-pirrolidint 200 ml etanolban feloldjuk, és palládiumszénnel 50° -on és 80 att hidrogéngáznyomáson hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése után és az oldószer ledesztillálása után a 3-etoxi-3--fenil-pirrolidint világos olaj alakjában kapjuk, amely a további felhasználáshoz kielégítő tisztaságú. 21. példa 4-[3-(2-Acetoxi-etil)-3-fenil-1 -pirrolidinil]-p-fluor-butirofenon-hidrogénfumarát 3-(2-Acetoxi-etil)-3-fenil-pirrolidint az 1. példában leírt módon p-fluor-4-klór-butirofenonnal reagáltatunk. Az olaj alakjában kapott nyers bázist fumársawal átalakítjuk a cím szerinti hidrogénfumarátjává, amelyet etanol és éter elegyéből átkristályosítunk. Olvadáspontja 152-153°. A kiindulási vegyületet a következő módon állítjuk elő: a) 10 g 3-fenil-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint 50 ml dimetilformamid és 50 ml toluol elegyében feloldunk, és hozzáadunk 15 g nátriumkarbonátot. Ezután hozzácsepegtetünk 10 g benzilbromidot 20 ml toluolban, és a reakciókeveréket 3 óra hosszat 100°-on melegítjük. A reakció befejeződése után lehűtjük, és szűrjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradt olajos l-benzil-3-fenil-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint nyersen feldolgozzuk. b) 15 g nyers l-benzil-3-fenil-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint 7,5 g piridinnel és 7,5 g ecetsavanhidriddel 20 óra hosszat szobahőmérsékleten keverünk. Ezután a reakciokeveréket jégre öntjük, és 2 n 5 nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd 3 ízben 50—50 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatot nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az olajként visszamaradó nyers 3-(2-acetoxi-etil)-l-benzil-3-fenil-pirrolidint közvetlenül fel-10 dolgozzuk. c) 10 g nyers 3-(2-acetoxi-etil)-l-benzil-3-fenil-pirrolidint feloldunk 100 ml etanolban, és hozzáadunk 10%-os palládiumszén katalizátort, majd 15 50°-on és 100 att hidrogéngáz nyomáson 12 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és bepároljuk az oldatot. A sárga olaj alakjában visszamaradó 3-(2-acetoxi-etil)-3-fenil-pirrolidint nyersen feldolgozzuk. 22. példa 4-[3-(p-JQór-fenil)-3-metilkarbamoiloximetil-l-pirrolidinil]-p-fluor-butirofenon-naftalin-1,5-diszulfonát 30 9,3 g 3-(p-klór-fenil)-3-metilkarbamoiloximetil-pirrolidint, 11,5 g 2-(p-fluor-fenil)-2-(3-klór-propil> -1,3-dioxolánt, 8,5 g nátriumkarbonátot és 0,1 g nátriumjodidot 60 ml dimetilformamidban 12 óra hosszat 120°-on keverünk. Ezután szűrjük, és a 35 szüredéket bepároljuk. Az olajos maradékot 120 ml 20%-os sósavval 1 óra Ijosszat 20°-on keverjük, a savas oldatot 50 ml kloroformmal mossuk, 2 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és 2 ízben 50—50 ml kloroformmal extraháljuk. A nátrium-40 szulfáton szárított kloroformos fázis bepárlása után visszamaradó bázist 1,5-naftalin-diszulfonsawal átalakítjuk a cím szerinti naftalin-l,5-diszulfonátjává. Olvadáspontja 186-187°. 45 A kiindulási vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 21 g 3-hidroximetil-3-(p-klór-fenil)-pirrolidint és 17 g benzilbromidot 20 g nátriumkarbonáttal 50 200 ml dimetilformamidban 12 óra hosszat 80°-on keverünk. A reakciókeveréket ezután leszűrjük, és a, szüredéket bepároljuk. Tisztítás céljából a maradékot 200 ml kloroformban feloldjuk, 75 ml 2 n sósavval extraháljuk, a sósavas kivonatot ismét 55 meglúgosítjuk, majd 100 nil kloroformmal extraháljuk. A szárított kloroformos kivonathoz hozzáadunk 6g metilizocianátot, és 18 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a visszamaradó olajos 1-ben-60 zil-3-(p-kl ór-fenil)-3-metilkarbamoiloximetil-pirrolidint 200 ml etanolban palládiumszénnel 50°-on és 75 att hidrogéngáz nyomáson hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése és az oldószer ledesztillálása után a 3-(p-klór-fenil)-3-metilkarbamoiloximetil-pir-65 rolidint világos olaj alakjában kapjuk. 11