167364. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített alfa-amino-oxi-karbonsavamid-származékok előállítására

3 167364 4 mica Acta 46, 766. (1963)] megállapították, hogy a különböző mikroorganizmusokra kifejtett hatáshoz szabad amino-oxi-csoport jelenléte szükséges. G. P. Ellis és G. B. West különböző nitrofur- 5 furilidéncsoportot tartalmazó vegyületek bakteriosztatikus hatását tárgyalva, nem említik az ilyen csoportot tartalmazó vegyületek hatásosságát tuberkulózist okozó mikroorganizmusokra [Progress in Medicinal Chemistry Vol. 5. p. 348. London, 10 Butterworths (1967)]. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek közül azok a legelőnyösebbek, melyekben X 5-nitro-furfurilidén-csoportot, Y pedig lí 5—6 szénatomos cikloalkilcsoportot, előnyösen ciklohexilcsoportot, vagy adott esetben helyettesített fenilcsoportot, előnyösen metoxifenilcsoportot jelent. 20 A vegyületek többségénél R hidrogénatomot jelent. Azokban az esetekben, amikor R 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy benzilcsoportot képvisel, a keletkező termék aszimmetriás szénatomot tartalmaz, és konfigurációja a kiindulási 25 anyag konfigurációjával azonos. Az esetleges racém módosulat például a diasztereomer sópárok módszerével ismert módon rezolválható. A találmány értelmében az (I) általános képletű 30 vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő: a) egy (II) általános képletű a-amino-oxi-karbonsav-amid-származékot vagy savaddíciós sóját — ebben a képletben R, R' és Y jelentése a fenti — egy 35 (III) általános képletű oxovegyülettel — ebben a képletben, X jelentése a fentivel megegyező -reagáltatjuk, vagy b) egy (IV) általános képletű a-amino-oxi-kar- 40 bonsav-származékot — ebben a képletben X és R jelentése a fentivel megegyező, R' egy vagy több halogénatommal szubsztituált fenilcsoportot jelent — egy (V) általános képletű aminnal vagy savaddíciós sójával - ebben a képletben R' és Y 45 jelentése a fenti — reagáltatunk és az a) vagy b) eljárásváltozatok bármelyikével kapott terméket kívánt esetben ismert módon izoláljuk és tisztítjuk. 50 A találmány szerinti eljárással előállított valamennyi vegyület új. Az ismert kiindulási anyagok például a 162 469 számú magyar szabadalmi leírás szerint állíthatók elő. Az egyedüli új kiindulási anyag az N-(5-nitro-furfurilidén)-amino-oxi-ecetsav- 55 -pentaklórfenilészter előállításmódját a 23. példában ismertetjük. Az a) eljárásváltozat egyik előnyös végrehajtási módja szerint úgy járunk el, hogy a (II) általános 60 képletű a-amino-oxi-karbonsavamid-származék savaddíciós sóját, előnyösen hidrogénhalogenidjét vizes oldatban ekvivalens mennyiségű szervetlen savmegkötő szer vagy szerves bázis hozzáadásával közömbösítjük, és adott esetben valamely vízzel 65 elegyedő oldószerben, célszerűen metanolban oldott (Hl) általános képletű oxovegyülettel 0-50 C° közötti hőmérsékleten, célszerűen szobahőmérsékleten 1/2-24 órán, célszerűen 1-2 órán át reagáltatjuk. A reakció előrehaladtával a termék kiválása megkezdődik, és a kiválást víz hozzáadásával tesszük teljessé. A terméket szűréssel izoláljuk és adott esetben alkalmas oldószerből, vagy oldószerelegyből átkristályosítjuk. Az a) eljárásváltozat egy további előnyös végrehajtási módja szerint egy (II) általános képletű a-amino-oxi-karbonsav-amid-származékot vagy savaddíciós sóját egy megfelelő (III) általános képletű oxovegyülettel valamely szerves oldószer, előnyösen piridin vagy dimetilformamid jelenlétében, vagy vizes közegben, vagy szerves oldószer és víz elegyében szobahőmérsékleten vagy emelt hőmérsékleten, célszerűen az oldószer forrpontján 1/2—24 órán, célszerűen 1-2 órán át valamely szervetlen bázis vagy tercier amin jelenlétében reagáltatjuk. Az adott esetben kivált sót kiszűrjük. A terméket extrakcióval, kristályosítással, vagy bepárlással izoláljuk és tisztítjuk, A b) eljárásváltozat szerint úgy járunk el, hogy a (IV) általános képletű vegyületet valamilyen, az acilezési reakció szempontjából előnyös aktívált észter alakban, célszerűen pentaklórfenüészter-formájában alkalmazzuk. Egy IV általános képletű a-amino-oxi-karbonsav-aktívészter-Schiff-bázishoz valamely szerves oldószer, célszerűen dimetilformamid jelenlétében ekvivalens mennyiségben vagy fölöslegben adagolunk valamely (V) általános képletű amint vagy annak savaddíciós sóját, mely utóbbi esetben erősebb bázis hozzáadásával tesszük az (V) általános képletű amint srabaddá, és a reakciókeveréket 1/2-24 órán át 0-50 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A terméket bepár] ássál izoláljuk, adott esetben extrakcióval és/vagy átkristályosítással tisztítjuk. A találmány szerinti előállított a-amino-oxi-karbonsav-amid-származékok a Mycobacterium tuberculosis törzsre ható kitűnő tuberkulosztatikumok. Az 5-nitrofurfurilidén-csoportot tartalmazó vegyületek a Mycobacterium tuberculosis különböző rezisztens válfajaira is hatnak. A vegyületcsoport legértékesebb képviselője az N'-(5-nitro-furfurilidén)-amino-oxi-ecetsav-N-metil-N-ciklohexil-amid. Az in vitro vizsgálatok 2,5% albumint tartalmazó táptalajon történtek. A vizsgálandó vegyületeket tartalmazó táptalajokat 0,01 mg friss baktériumtenyészettel fertőztük és 37 C -on három hétig inkubáltuk, majd a gátlási értéket meghatároztuk. A felhasznált baktériumtörzsek a következők voltak: Mycobacterium tuberculosis H37Rv, Mycobacterium tuberculosis izonikotinsavhidrazid rezisztens (INH res.), Mycobacterium tuberculosis streptomycin rezisztens, Mycobacterium kansasii törzs. Néhány, a találmány szerinti előállított vegyület mikrobiológiai vizsgálatának eredményét az alábbi táblázat szemlélteti: 2