167336. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino- vagy 7-acilamino-CEF-3-ÉM-4-karbonsav-származékok és 6-amino- vagy 6-acilamino-penam- 3-karbonsav-származékok előállítására
21 167336 22 21. példa Benzhidril-7-trifluormetánszulfoniloximetil-7-(4-nitrobenzilidénamino)-cefalosporanát 1,35 g, 14. példa szerinti módon előállított benzhidril-7-hidroximetil-7-aminocefalosporanát-tozilátsó elegyet megosztunk 2 ml etilacetát, 8 ml éter és 730 mg, 10 ml vízben feloldott dikáliumhidrogénfoszfát között. A szerves fázist magnéziumszulfáttal megszárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot összekeverjük 282 mg 4-nitrobenzaldehiddel és Dean-Stark-féle készülékben végzett azeotrop desztillációval Schiff-bázissá alakítjuk a reakciót egy órán át folytatva 60 ml benzollal. A benzol csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot 10 ml, 0 C -ra hűtött száraz metilénkloriddal keverjük össze, majd egymást követően 271 mg, 1 ml metilénkloridban oldott diizopropiletilaminnal és 592 mg, 1 ml metilénkloridban oldott, frissen desztillált trifluormetánszulfonsavanhidriddel kezeljük és 1,5 órán át keverjük 0 C°-on. Az elegyet néhány percen át tartó rázassál megosztjuk metilénklorid és jeges víz között. A szerves fázist eltávolítjuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson gumiszerű anyaggá bepároljuk. A kívánt benzhidril-7-trifluormetánszulfoniloximetil-7-(4-nitrobenzilidénamino)-cefalosporanátot elkülönítjük és kromatográfiásan tisztítjuk. MMR-spektrum (CDCl3 -ban, cps-ben kifejezve, tms-től lefelé mérve): 517 (IH), 488, 480, 467, 468 (2H), 429 (10H), 406, (IH), 298 (IH), 284, (2H), 298, 284, 278, 264 (2H), 216, 198, 183, 174 (2H) és 109 (3H). Infravörös spektrum (CDCl3 -ban): 5,59 ju (0-laktám) és 5,74// (észter). Sávok jelentkeznek 7,05, 8,74 és 10,30 non, feltételezhetően az F3 CS0 3 -csoport következtében. 22. példa Benzhidril-7-azidometil-7-(4-nitrobenzilidén -amino)-cefalosporanát és benzhidril-7--azidometil-7-(4-nitrobenzilidénamino)-3--acetoximetil-cef-2-ém-4-karboxilát 1 mólos lítiumazid-oldatot állítunk elő oly módon, hogy lítiumkloridot dimetilszulfoxidban nátriumaziddal reagáltatunk, ennek 0,5 ml-ében feloldjuk 26 mg benzhidrü-7-trifluormetánszulfoniloximetil-7-(4-nitrobenzilidénamino)-cefalosporanátot. Az elegyet 20 percen át állni hagyjuk, majd metilénklorid és víz elegyébe öntjük, kirázzuk és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist metilénkloriddal kétszer extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk és magnéziumszulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a kívánt termékeket preparatív vékonyrétegkromatográfiával 10x10 cm méretű, 250 p vastag szilikagél lemezen elválasztjuk, 2%-os, kloroformos etilacetáttal eluáljuk. A gyorsabban mozgó fázist elkülönítjük, így 8 mg nyers benzhidril-7-azidometil-7-(4-nitrobenzilidénamino)-3-acetoximetil-cef-2--ém-4-karboxilátot kapunk, amelynek infravörös spektruma (CHCl3 -ban): 4,75 ju (azid), 5,65 M (0-laktám) és 5,73 ju (észter), 7,0-7,1 M-on és 8,75jU-on nincs sáv. MMR-spektrum (CDCl3 -ban, 5 cps-ben kifejezve, tms-től lefelé mérve): 520, (IH), 494, 486, 475, 466 (4H), 436 (10H), 410, (IH), 379, (IH), 310, (IH), 303, 270, 217, (5H), 112, (3H). A lassabban mozgó fázisból 6 mg nyers benzhidril-7-azidometil-7-(4-nitrobenzilidénamino)-10 cefalosporanátot kapunk, amelynek infravörös spektruma (CHCl3 -ban): 4,75 ju (azid), 5,63 n 03-laktám) és 5,77 (észter), 7,0-7,1 ix-on nincs sáv. MMR-spektrum (CDCl3 -ban, cps-ben kifejezve, 15 tms-től lefelé mérve): 516 (IH), 496, 487, 475, 466 (2H), 436 (10H), 414 (IH), 304 (IH), 304, 293, 287, 273, (2H), 212, (2H), 207, 201, (2H), és 119 (3H). A tömegspektrum molekuláris iont mutat 625 /ii/c értéken és olyan ionokat, amelyek a 20 CHCk (459) és CO 2CH0 2 (415) csoport lehasadásának felelnek meg mindkét anyagban. 23. példa 25 Benzhidril-7-fluormetil-7-(4-nitrobenzilidénamino)-3-acetoximetil-cef-2-ém-4--karboxilát 30 33 mg benzhidril-7-trifluormetánszulfoniloximetil-7-(4-nitrobenzilidénamino)-cefalosporanát 0,5 ml körülbelül 10%-os feleslegben levő száraz tetraetilammóniumfluoridot tartalmazó száraz acetonitrillel készített oldatát egy órán át állni hagyjuk, majd a 35 fentiek szerint feldolgozzuk. A preparatív vékonyrétegkromatogramból kinyert gyorsabban mozgó anyag infravörös spektruma (CHQ3 -ban): 5,62 n (/J-laktám) és 5,72 ju (észter) gyenge sávok 7,0-7,1, 8,75 és 10,30 /z-on a kiindulási anyaggal össze-40 hasonlítva. MMR-spektrum (CDCl3 -ban, cps-ben kifejezve, tms-től lefelé mérve): 530 (IH), 501, 493, 481, 473, (4H), 440 (10H), 416 (IH), 287 (IH), 322 (IH), 307, 297, 275, 260 (5H) és 117 (3H). A 45 tömegspektrumban tapasztalt csúcsok: 603 (ju+ ), 583 0/+ -HF),436(//-CHQ 2 )és392 (M+ -C0 2 CHQ» 2 ) JU/C. 50 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás a XXIII általános képletű 7-aminovagy 7-acilamino-cef-3-em-4-karbonsav-származékok és 6-amino- vagy 6-acilamino-penam-3-karbonsav-55 -származékok - ahol M'benzil-, benzhidril-, trimetilszilil-, triklóretil-, metoximetil-, benzoilmetil-, metoxibenzil-csoportot, alkálifématomot vagy hidrogénatomot 60 jelent, Z jelentése -C=(CH3 )2 vagy=C-CH 2 A I I CH2 I 65 általános képletű csoport, ahol 11
