167333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-acilamido- 6-szubsztituált-2,2-dimetil- penám- 3-karbonsav-származékok előállítására

35 167333 36 vadó anyagot kapunk, amelynek NMR spektrumában 486 és 217 ppm-nél jellemző sávok jelennek meg (tetrametilszilán belső standardtól lefelé). 500 mg 6-(4-nitro-benalidénamino)-penicillánsav- 5 -benzilészter 1,8 ml tetrahidr of uránnal készített oldatához -78C°-on 0,7 ml 2,3 mólos fenillítium-oldatot adunk. A kialakult lítiumvegyületet tartalmazó reakcióelegyhez 250 mg jódmetil-trimetilammóniumjodidot és 1,8 ml dimetilformamidot 10 adunk, az elegyet 5 percig —78 C°-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, végül 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 15 ml benzol, 15 ml víz, 240 mg dikálium-hidrogénfoszfát és 187 mg kálium-dihidrogénfoszfát 15 elegyébe öntjük, összerázzuk, majd a fázisokat elválasztjuk egymástól. A vizes fázist ismét benzollal extraháljuk. A benzolos oldatokat egyesítjük, vízzel kétszer mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. 20 A kapott nyers terméket 8 db IOOOJLÍI térfogatú, 20,3 x 20,3 cm méretű szilikagél-lemezen kromatografáljuk, eluálószerként 3 :7 arányú etilacetát-benzol elegyet használunk. A kívánt terméket tartalmazó sávot rövid és hosszú hullámhosszú ultra- 25 ibolya fényben azonosítjuk, majd elkülönítjük, és a terméket etilacetáttal leoldjuk. 210 mg 6a-dimetila mi no met il - 60-(4-nitro-benzilidénamino)-penicillánsav-benzilésztert kapunk. Infravörös spektrum sávjai (kloroform): 5,67 ß (0-laktám) és 5,71 ju (észter): 30 NMR spektrum sávjai (CDC13 tetrametilszilán belső standardtól lefelé): 517, (IH), 491, 483, 472, 463 (4H), 324 (5H), 286 (IH), 309 (2H), 253 (IH), 176 (2H), 138 (6H), 89 (3H) és 84 (3H) ciklus/másodperc. A termék tömegspektrumában 35 58, 250 és 496 értékeknél jelennek meg a fő sávok. B. lépés: 6a-Dimetilaminometil-60-fenoxiacet- 40 amido-penicillánsav-benzilészter 210 mg 6a-dimetüaminometil-60-(4-nitro-benzilidénamino)-penicillánsav-benzilészterből a felit ismertetett módszerrel 258 mg tozilát-sót állítunk 45 elő. A kapott tozilát-sóhoz 0 C°-on, erélyes keverés közben 96 mg fenoxiacetilklorid 3,5 ml metilénklorwídal készített oldatát és 220 mg dikálium-hidrogénfoszfát 3,5 ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 20 percig 0C°-on 50 keverjük, majd 45,5 AÍI piridint adunk hozzá, és további 5 percig keverjük. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist metilénkloriddal és éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és 55 csökkentett nyomáson bepároljuk. 250 mg nyers 6a-dimetilaminometil-6ß-fenoxiacetamido-penicillansav-benzilésztert kapunk. A terméket három darab, 1000 n 20,3x20,3 cm méretű szilikagél-lemezen kromatografáljuk, eluálószerként benzol-etilacetát 60 elegyet használunk. 45 mg tiszta terméket kapunk. Infravörös spektrum, sávjai (CHC13): 2,92

M (NH), 5,61 n OMaktám), 5,71 n (észter) és 5,92 n (amid), NMR spektrum sávjai (CDCI3, tetrametilszilán belső standardtól lefelé): 449-406 (komplex UH, 65 főcsúcsok: 440 és 418), 328 (IH), 311 (2H), 260 (3H), 192 (2H), 138 (6H), 91 (3H) és 84 (3H) ciklus/másodperc. C. lépés: 6a-Dimetflaminometil-60-fenoxiacetamido-penicillánsav-nátriumsó A benzilésztert a fent ismertetett módon vizes etanolban, azonos mennyiségű 10%-os palládium/csontszén katalizátor és 1 ekvivalens nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében 1 órán' át 280 kg/dm2

(40 psi) hidrogénnyomáson rázzuk. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet fagyasztva szárítjuk. A 6a-dimetflaminometil-6ß-fenoxiacetamido-penicillánsav-nátriumsót lényegében kvantitatív hozammal kapjuk.' A termék infravörös és NMR spektruma megfelel a várt szerkezetnek. 24. példa 6a-Metiltio-6j3-fenoxiacetamido-perücillánsav A. lépés: 6a-Metiltio-60-(4-nitro-benzilidén-amino)-penicillánsav-benzilészter Douglas és munkatársai módszerével (J. Org. Chem. 25, 2221) metánszulfurilkloridot állítunk elő. 96,8 mg desztillált vegyületet 5 ml, molekulaszitán szárított tetrahidrofuránnal hígítunk. 100 mg 6-(4-nitro-benzilidénamino)-penicillánsav-benzilésztert körülbelül 1 ml, molekulaszitán szárított tetrahidrofuránban oldunk, és nitrogénatmoszférában, mágneses keverés közben —78 C -ra hűtjük. Az oldathoz 0,1 ml 2,3 mólos fenillítium-oldatot adunk, majd az élénk színű reakcióelegybe 1—2 perces erélyes keverés után 1 ml metánszulfurilkloridot csepegtetünk. Az utolsó csepp beadása után az elegy hirtelen megvilágosodik. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd csökkentett nyomáson gyors ütemben bepároljuk. A gumiszerű maradékot benzolban oldjuk, és az oldatot egymás után dikálium-hidrogénfoszfát-oldattal, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk. Az oldatot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A gumiszerű maradékot széntetrakloridban oldjuk, és az oldatot bepároljuk. Ezt a műveletet többször megismételjük. Végül 139 mg 6a-metiltio-6^-(4-nitro-benzilidénamino)-penicillánsav-benzilésztert kapunk. NMR spektrum sávjai (CDC13,

tetrametilszilán belső standardtól lefelé): 521 (IH), 492, 484, 476, 467 (4H), 437 (5H), 331 (IH), 309 (2H), 266 (IH), 134 (3H), 91 (3H) és 84 (3H) ppm. B. lépés: 6a-MetÜtio-6ß-fenoxiacetamido-penicillánsav-benzilészter 500 mg 6-(4-nitro-benzilidénamino)-penicillánsavbenzilészterből előállított nyers 6a-metiltio-60-(4-nitro-benzilidénamino)-penicillánsav-benzilészter 1-2 ml kloroformmal készített oldatát 232 mg 2,4-dinitro-18