167333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-acilamido- 6-szubsztituált-2,2-dimetil- penám- 3-karbonsav-származékok előállítására
29 167333 30 matografálunk. Eluálószerként kloroformot használunk. 1,0 g 6a-metil-6j3-(2-fenil-acetamido)-penicillánsav-benzilésztert kapunk. A termék benzol-ciklohexán elegyéből átkristályosítva 143—145 C°-on olvad. NMR spektrum sávjai: 5=1,25, 1,3 (geminális dimetil), 1,7 (6a-metil), 3,5 (PhCH2CO), 4,3 (3-H), 5,1 (OCH2 Ph), 5,3 (5a-H), 6,0 (NH), 7,1, 7,2 (két Ph). Infravörös spektrum sávjai: 2,9 ß (NH), 5,61 ju (0-laktám), 5,71 ju (észter), 5,95 ju (amid). Tömegspektrum: 438, 250, 248, 189, 174. B. lépés: 6a-Metil-673-(2-fenil-acetamido)-penieillánsav-nátriumsó 500 mg 6-a-metil-6/3-(2-fenil-acetamido)-penicillánsav-benzilésztert 50 ml metanol és 12 ml víz elegyében, 96 mg nátriumhidrogénkarbonát és 500 mg 10%-os palládium-csontszén katalizátor jelenlétében 1 órán át 280 kg/dm2 (40 psi) nyomáson hidrogénezünk. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet fagyasztva szárítjuk. 404 mg terméket kapunk. NMR spektrum sávjai (D20): 5=4,4 (HOD), 1,18, 1,20 (geminális dimetil), 1,45 (6a-metil), 3,3 (PhCH2CO), 3,9 (3-H), 5,0 (5a-H), 7,0 (Ph). Infravörös spektrum sávjai: 5,67 ß (/3-laktám), 5,98 ß (amid), 6,2-6,3 ß (COONa). Az „A" lépésben kiindulási anyagként felhasznált 6a-metil-60-amino-penicillánsav-benzilésztert a következőképpen állítjuk elő: 110 mg 6-(p-nitro-benzilidénamino)-penicillánsav-benzilészter 4 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához —78 C°-on, nitrogénatmoszférában 0,109 ml 2,3 mólos fenillítium oldatot adunk. A képződött 6a-lítium-6^-(p-nitro-benzilidénamino)-penicillánsav-benzilészterhez ezután —78 C°-on, nitrogénatmoszférában 0,2 ml metiljodid 5 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 5 percig —78 C°-on keverjük, majd körülbelül 20-30 perc alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az oldathoz 50 ml benzolt adunk, és vízzel hatszor mossuk. A második mosófolyadékot pH=2 értékre savanyítjuk, míg az ötödik mosófolyadékhoz pH-8 értékű foszfátpuffért adunk. A szerves oldatot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. 130 mg 6a-metil-6/3-(p-nitro-benzilidénamino)-penicillánsav-benzilésztert kapunk. NMR spektrum sávjai: 5=1,4, 1,5 (geminális dimetil), 1,8 (6a-metil), 4,3 (3-H), 5,2 (OCH2Ph), 5,3 (5a-H), 8,8 (—CH=N), 7,3-8,5 (9 aromás proton). Infravörös spektrum sávjai: 5,64ß (0-laktám), 5,71 ß (észter-karbonil). 130 mg 6a-metil-6j3-(p-nitro-benzilidénamino)-penicillánsav-benzilészter, 50 mg 2,4-dinitro-fenilhidrazin, 48 mg p-toluolszulfonsav-hidrát és 5 ml etanol elegyét 0,5 órán át állni hagyjuk. Az elegyet szűrjük, és a szűrőlepényt etanollal többször mossuk. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot gyors ütemben kevés éterrel mossuk. Ezután a maradékot vizes dikálium-hidrogénfoszfát oldattal reagáltatjuk, és az oldatot éterrel kétszer extraháljuk. Az éteres fázist magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 75 mg nyers terméket kapunk, amelyet preparatív rétegkromatográfiával tisztítunk. Adszorbensként szilikagélt, eluálószerként 4 :1 arányú kloroform-etilacetát elegyet használunk. 19,5 mg tiszta 6a-metil-60-amino-penicillánsav-benzilésztert kapunk. NMR spektrum sávjai: 5=1,42, 1,59 5 (geminális dimetil), 1,59 (6a-metil), 1,85 (NH2 ), 4,44 (3-H), 5,20 (PhCH2 0), 5,24 (5a-H), 7,38 (aromás H). Infravörös spektrum sávjai: 5,61 ß (0-laktám), 5,71 ß (észter-karbonil). Tömegspektrum: erős sávok 320, 292, 250 és 130 10 értékeknél. 18. példa 6a-Trideuterométil-70-(2-fenil-acetamido)-15 -penicillánsav-nátriumsó 6a-Lítium-6j3-(p-nitro-benzilidénamino)-penicillánsav-benzilésztert trideuterometiljodiddal reagáltatunk, és a kapott 6a-trideuterometil-6/?-(p-nitro-ben-20 alidénarnino)-penicillánsav-benzilésztert a 17. példában leírt módon reagáltatjuk tovább. A termék fizikai jellemzői azonosak a 17. példa szerint előállított 6-metil-vegyületével, azzal-a különbséggel, hogy a spektrumban CD3 csoport 25 jelenik meg, és a tömegspektrum értéke 3 egységgel nagyobb. 19. példa 30 6a-(l-Hidroxi-etil)-6j3-fenoxiacetamido-penicillánsav-benzilészter A. lépés: 6a (l-Hidroxi-etil)-6|3-(4-nitro-35 -benzilidénamino)-penicilánsav--benzilészter 1,0 g 6-(4-nitro-benzilidénamino)-penicillánsav-benzilészter 10 ml dimetilformamiddal készített 40 oldatához 20 C°-on 0,28 ßl N,N-di-izopropil-etilamint, majd 1 ml acetaldehidet adunk. A kapott oldatot ez a kék szín elhalványulásáig keverjük, majd vákuumban bepároljuk. 1,583 g vörösbarna, olajos 6a-(l -hidroxi-etil)-6j3-(4-nitro-benzilidénami-45 no)-penicillánsav-benzilésztert kapunk. A tömegspektrum alátámasztja a várt szerkezetet. B. lépés: 6a-(l-Hidroxi-etil)-6j3-amino-penicillánsav-benzilészter p-toluolszulfon-50 -savas só 29 ml etanolban 383 mg p-toluolszulfonsav-monohidrátot és 423 mg 2,4-dinitro-fenilhidrazint szuszpendálunk, és a szuszpenziót 0,5 órán át 55 szobahőmérsékleten keverjük. A szuszpenzióhoz 15 ml 1:9 arányú metilénklorid-etanol eleggyel készített 6a-(l-hidroxi-etil)-6/J-(4-nitro-benzilidénamino)-penicillánsav-benzilészter-oldatot (1 g észter) adunk, és a kapott elegyet 0,5 órán át szobahő-60 mérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrőlepényt etanollal alaposan mossuk, majd a szűrletet és a mosófolyadékot szárazra pároljuk. Barna, olajos termék alakjában 1,479 g 6a-(l-hidro xi - et il)-6^-amino-penicillánsav-benzilészter-p-toluol-65 szulfonsavas sót kapunk. A termék lassan kristályosodik. 15
