167333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-acilamido- 6-szubsztituált-2,2-dimetil- penám- 3-karbonsav-származékok előállítására
3 167333 4 képletű 6-halogén-6-azido-penicillánsavésztert megfelelő nukleofil reagenssel, például a következőkben részletesen ismertetésre kerülő alkoholokkal vagy helyettesített alkoholokkal reagáltatjuk. Az így kapott (IV) általános képletű 6-Rj-6-azido-penicillánsavésztert egy lépésben végrehajtott redukcióval és acilezéssel (la) általános képletű helyettesített penicillánsav-észterré alakítjuk, majd a kapott termék védőcsoportjának lehasításával a megfelelő (Ib) általános képletű penicillánsav-származékokat vagy azok sóit állítjuk elő. Az (A) reakcióvázlaton feltüntetett eljárást úgy is végrehajthatjuk, hogy a (IV) általános képletű 6-Ri -6-azido-penicillánsavészter-származékokat a megfelelő (V) általános képletű 6-Rj -6-amino-penicillánsavészter-származékokká redukáljuk, majd a kapott termékekből acilezéssel állítjuk elő a megfelelő 6-Ri -6-acilamido-penicillánsavésztereket, amelyek védőcsoportját lehasíthatjuk. A védőcsoportot önmagában ismert módon hasítjuk le. A benzil-csoportot például redukcióval távolíthatjuk el. A halogénazid közbenső termék előállítása során a diazovegyületet körülbelül 0 C° és —50 ° közötti hőmérsékleten halogénaziddal reagáltatjuk. A reakciót a kívánt termékek képződéséhez szükséges ideig végezzük. A reakciót előnyösen közömbös szerves oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Szerves oldószerként aktív hidrogént nem tartalmazó anyagokat, például metilénkloridot, kloroformot, benzolt, toluolt, étert vagy hasonló vegyületeket, vagy a felsorolt oldószerek elegyeit alkalmazhatjuk. A nem-kívánt 6,6-dihalogén-vegyület képződésének megakadályozása érdekében a reakciót előnyösen egy másik azid, például lítiumazid vagy tercier ammóniumazid, így trietilammóniumazid jelenlétében hajtjuk végre. A halogénazidot rendszerint a sztöchiometrikus mennyiséghez képest kis fölöslegben használjuk. A második azid-vegyület mennyisege nem döntő jelentőségű, a megfelelő hozam biztosítása érdekében a második azid-vegyületet rendszerint fölöslegben alkalmazzuk. A halogénazid képződésének befejeződése után a terméket elkülönítjük, és kívánt esetben ismert módon, például kromatográfiás utón tisztítjuk. A következő lépésben a halogén-csoport kicserélését úgy végezzük, hogy a halogénazid-vegyületet a halogénatom helyettesítésére alkalmas Rí csoportot tartalmazó nukleofil reagenssel reagáltatjuk. A reakciót előnyösen megfelelő közömbös oldószer, például metŰénklorid, kloroform, benzol, toluol, éter, petroléter vagy hasonló vegyület jelenlétében hajtjuk végre. A felhasznált oldószerek nem tartalmazhatnak reakcióképes hidrogént. A reakcióban nukleofil reagensként például alkoholt, így rövidszénláncú alkanolt (metanolt, etanolt vagy hasonló vegyületet), helyettesített alkoholt, például helyettesített rövidszénláncú alkanolt, így 2-metoxi-etanolt, vagy hasonló vegyületeket alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen savmegkötőszer, például alkálilúg vagy tercier amin, így piridin jelenlétében hajtjuk végre. A fenti eljárásváltozat következő lépésében a 6-azido-6-Ri-vegyületeket redukcióval a megfelelő ő-amino-ó-Rj-származékokká alakítjuk. A redukciót 5 különféle módszerekkel hajthatjuk végre, az azidocsoport amino-csoporttá alakítását előnyösen katalitikus hidrogénezéssel végezzük. Hidrogénátvívő katalizátorként nemesfém-katalizátorokat, például platinát, palládiumot, vagy az említett fémek 10 oxidjait alkalmazhatjuk. A redukciót önmagában ismert módon hajtjuk végre. Eljárhatunk úgy is, hogy a redukciót megfelelő acilezőszer jelenlétében végezzük, ekkor közvetlenül a kívánt 6-acilamido-6-Ri -peniciüánsav-származékokhoz jutunk. Az ls utóbbi vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a 6-amino-vegyületeket ismert módon megfelelő acilezőszerekkel reagáltatjuk. Acilezőszerként például a megfelelő savhalogenideket alkalmazhatjuk. 2Q Az (I) általános képletű vegyületek RÍ csoportját kívánt esetben más Rj csoporttá alakíthatjuk át. A hidroxialkil-szubsztituensek alkilezésével például a megfelelő alkoxialkil-vegyületeket állíthatjuk elő. Az átalakításokat önmagában ismert módsze-2j rekkel végezhetjük. Az (A) reakcióvázlaton ismertetett szintézis során tetszés szerinti közbenső termékből indulhatunk ki. 30 Az (I) általános képletű 6-acilamido-6-szubsztituált-pemcülánsav-származékokat a találmány szerint a (B) reakcióvázlaton ismertetett módon is előállíthatjuk. A képletekben Rj és R2 jelentése a 35 fenti, míg Y elektronegatív szubsztituenst jelent. A szintézis első lépésében a megfelelő 6-amino-penicillánsavésztert az orto- vagy para-helyzetben legalább egy elektronegatív szubsztituenst, például nitro-, metilszulfonil- vagy ciano-csoportot hordozó aromás aldehiddel reagáltatunk. Reagensként előnyösen p-nitro-benzaldehidet alkalmazunk. A reakciót oldószerben, például dioxánban, acetonitrilben, . dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban, benzolban, toluolban vagy hasonló anyagokban, szobahőmérséklet, és a felhasznált oldószer visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérsékleten végezzük. A fenti reakcióban kapott imino-vegyületbe ezután megfelelő reagens felhasználásával Rt csoportot viszünk be. A reakciót bázis jelenlétében hajtjuk végre. Előnyösen szerves bázisokat, például tercier aminokat vagy piridint alkalmazunk. A tercier aminők közül különösen előnyösnek bizonyult a di-izopropil-etil-amin, azonban bármilyen tercier-(rövidszénláncú)-alkil-amint is felhasználhatunk. Bázisként továbbá szervetlen bázisokat, így nátriumhidridet, nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot, karbonátokat, hidrogénkarbonátokat vagy hasonló vegyületeket is alkalmazhatunk. Eljárhatunk továbbá úgy is, hogy a reakciót ún. lágy üvegből készült reakcióedényben végezzük, ekkor a katalizátor szerepét az üvegben jelenlévő oldható szervetlen bázisok töltik be. 2
