167313. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidin-származékok előállítására

167313 szulfonamidot, mint szulfapirazint. Mint fentebb említettük, a pirimetamin kedvezőtlen mellékhatásokat válthat M. Ugyanez a helyzet a hosszabb időn át alkalmazott szulfonamidokkal is. A kedvezőtlen mellékhatások vesekárosodáshoz is vezethetnek. Kívánatos volt, hogy újabb vegyületeket keres- 10 sünk, amelyek mellékhatások nélkül kedvező antitoxoplazmikus hatással rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületek alkalmasak arra, hogy a fenti, antitoxoplazmikus hatással rendelkező vegyületeket helyettesítsék. Gyógyászati kezelés nélkül a betegség lefutása a következő: a) az állat súlya gyorsan csökken, (25%) szőre színtelen lesz és felborzolódik, polipnoea lép fel. A negyedik napon az állat mozdulatlan, és kimerült, a táplálékot visszautasítja, az 5. napon rendszerint a teljes kimerültség miatt elpusztul. vagy: 15 Az antitoxoplazmikus hatás vizsgálatát toxo- 20 plazma Gondii (Sabin Rh törzs)-val fertőzött egereken végeztük. Az állatokat intraperitoneálisan 0,25 ml ascites-folyadékot tartalmazó szuszpenzióval fertőztük, az ascites-folyadékot három nappal korábban egerekről vettük le. "i~ 25 30 35 10 VIII. táblázat Napok száma a fertőzés után Kontroll állatok Pirimetamin bázis 25 mg/kg B 8370 500 mg/kg 4 5/25 0 0 5 16/25 0 0 6 25/25 1/25 0 8 4/25 0 11 8/25 0 13 9/25 0 15 10/25 0 17 10/25 0 19 13/25 0 20 14/25 0 22 15/25 0 23 15/25 0 35 15/25 0 41 15/25 0 45 15/25 0 b) az állat megtartja normális külsejét csak kismértékben válik adinamikussá, a fertőzést 40 követő napon nagymértékű ascites fejlődés indul meg. Az 5. napon a légzés nehézzé válik, de kifejezett emaciáció nem lép fel. A 6. napon az állat szőre fénytelenné válik és az állat nem vesz táplálékot magához. A 6. és 7. nap között az állat 45 elpusztul. Az előző vizsgálatokhoz hasonlóan a találmány szerinti vegyületeket pirimetamin bázissal hasonlí- 50 tottuk össze. A vegyületeket két nappal a parazitákkal történő fertőzés előtt orálisan adtuk be, majd ezt követően naponta a vizsgálat egész időszaka alatt, azaz mintegy 45 nap alatt. Az alkalmazott dózis értéke pirimetamin bázis eseté- 55 ben az LDS0

érték 1/5-e volt. A találmány szerinti vegyületek esetében a dózis az MTD érték 1/6-a volt. Ennél kisebb dózisérték a kísérleti körülmények között hatástalannak mutatkozott. A vizsgálatokhoz svájci törzsű egereket alkalmaztunk. 60 Az állatokat 25-ös csoportokra osztottuk. A pirimetaminnal és a B 8370 jelzésű vegyülettel végzett vizsgálatok eredményét a VIII. táblázat foglalja össze. 65 Az eredmények azt mutatják, Jiogy a kontroll állatok 6 napon belül elpusztultak, a pirimetaminnal kezelt állatoknak csak 60%-a pusztult el a 45 napos kísérleti idő alatt, ugyanakkor a B8370-el kezelt állatok mind életben maradtak. Antiallergiás hatás vizsgálata A találmány szerinti vegyületek antiallergiás hatását a pirimetamin bázis hatásával hasonlítottuk össze. A vizsgálatokat ovalbuminnal előidézett tüdőödémán végeztük, kísérleti állatként tengeri malacot alkalmazva. A hímnemű albino tengeri malacok súlya mintegy 300 g volt. Az állatokat 8-as csoportokra osztottuk. l-es csoport: ez a csoport szolgált kontrollként. Az állatok naponta intraperitoneálisan 0,2 ml izotoniás nátriumklorid-oldatot kaptak mintegy 15 napon keresztül, hogy a kezelt állatokkal azonos pszichológiai állapotba jussanak. 2-es csoport: az állatok naponta 0,5 mg/kg pirimetamin bázist kaptak intraperitoneálisan 15 napon keresztül. 3-as csoport: az állatok naponta 0,75 mg/kg B8270-es vegyületet kaptak intraperitoneálisan 15 napon keresztül. 5