167291. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új klórozott 1-(2-imidazolin-2-IL)- 2,2,-diafenil- ciklopropán-származékok előállítására
1672M 5 6 5. példa l-[2-(N-p-klórbenzil)-imidazolin-2-il]-2,2-diffenilciklopropán [(I) általános képletű vegyület, R = H, R x = = p-Cl-C6 H 4 CH 2 ] 0,1 mól l-[2-imidazolin-2-il]-2,2-difenilciklopropán 100 ml vízmentes benzolban készített oldatához kb. 20 C° tartása közben hozzáadunk 44 ml 2,5 mólos hexános butillítium-oldatot (0,11 mól butillitíumot), majd az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten (15—25 C°-on) keverjük. Ezután kb. 25 C°-on cseppenként 0,12 mól p-klórbenzilkloridot adunk az elegyhez és a reakcióelegy homogénné válásáig — kb. 2 órán keresztül- keverjük. A homogénné vált reakcióelegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, 100 ml vizet adunk hozzá, 10 percen keresztül keverjük, dekantáljuk és 200 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Borostyánkősavas só előállítása A párlási maradékot 150 ml etanolban oldjuk, visszafolyató hűtő alatt forrásig melegítjük és keverés közben 0,1 mól borostyánkősavat adunk hozzá. Az elegyet ezután lehűtjük, 150 ml éterrel elegyítjük és 2 órán keresztül állni hagyjuk. A fenti idő elteltével szűrjük, a csapadékot megszárítjuk és 80:20 arányú izopropanol-éter elegyben átkristályosítjuk. Hozam 71%. Elemzés: számított: talált: NO/ 1,1 /o 5,55 5,51 6. példa l-[2-(N-benzil)-imidazolin-2-il]-2,2-di-(p-klórfenil)-ciklopropán I. [(I) általános képletű vegyület, R = Cl R 1 = = C6 H 5 CH 2 ] Megismételjük az 5. példában megadott eljárást, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként l-(2-imidazolin-2-il)-2,2-difenilciklopropán helyett 0,1 mól l-(2-imidazolm-2-il)-2,2-di-p-klórfenilciklopropánt, p-klórbenzilklorid helyett 0,12 mól benzilkloridot alkalmazunk. Sósavas só előállítása A párlási maradékot 200 ml acetonban oldjuk, majd keverés közben l-es pH-ig éteres sósavoldatot adunk hozzá. Az elegyet 3 órán keresztül állni hagyjuk, a kivált csapadékot szűrjük, aeetonnal mossuk és megszárítjuk. A kapott termék olvadáspontja 250°C, hozam: 67%. Elemzés N% Számított: 6,11 Talált: 6,17 Az alábbiakban megadjuk a 2., 3. és 4. példa szerint előállított (I) általános képletű vegyületek farmakológiai vizsgálati eredményeit. Gyulladásgátló hatás 12 db 120—130 g súlyú hím SPF-OFA törzsbeli hím patkányt orálisan kezelünk a vizsgálandó vegyülettel, majd a kezelés után 2,5 órával a patkányok talpába szubkután 0,05 ml 1%-os karrageninoldatot fecskendezünk. A továbbiakban meghatározott időközökben mérjük a patkányok lábának térfogatát. Az 50%-os hatásos dózist kezeletlen összehasonlító állatokon kapott eredmények alapján határozzuk meg. A kapott eredményeket az alábbi I. táblázatban adjuk meg. Lázcsillapító hatás 6 db 150—180 g súlyú SPF—OFA törzsbeli hím patkányt 12%-os sörélesztő-szuszpenzióval kezetáblázat 10 15 20 25 30 35 mg/kg 2. példa szerinti anyag 3. példa szerinti anyag 4. példa szerinti anyag p. 0. 1 h 3 h 4 h 30' 1 h 3 h 4h30' 1 h 3 h 4h30' 8 13 33 41 29 25 31 33 29 20 16 24 43 64 47 37 48 26 26 18 32 43 54 69 57 45 56 70 50 45 64 72 65 80 63 64 73 95 78 58 128 100 87 82 93 91 93 79 85 80 ED, 13 mg/kg p. o. 20 mg/kg p. o. 47 mg/kg p. o. lünk szubkután, majd a kezelés után 2 órával Orális úton beadjuk a vizsgálandó vegyületeket. A továbbiakban 6 órán keresztül óránként mérjük az állatok hőmérsékletét. A vegyületek kezeletlen állatokra vonatkoztatott %-os lázcsillapító hatását a II. táblázatban tüntettük fel. Analgetikus hatás 6 db 19—20 g súlyú SPF,^ törzsbeli hím egerekből álló csoportoknak orális úton vizsgálandó vegyületeket adtunk be. Az adagolás után 1 órával az állatokba intraperitoneálisan 0,3 ml 0,02%-os II. táblázat 55 60 65 mg/kg p. o. 2. példa szerinti anyag 3. példa szerinti anyag 4. példa szerinti anyag 8 — 22 36 16 14 36 30 32 35 43 30 64 62 43 53 128 64 36 65 256 83 — — ED5 o 60 mg/kg 128 mg/kg 60 mg/kg ED5 o p.o. p.o. p.o. 3
