167290. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-aminometil-2,2-difenil- ciklopropán- karbonsavamidok előállítására
3 167290 4 -származékok oxidálása útján [J. Org. Chem., 19, 718. (1954)]. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű aminonitrilt •— ahol Rx és R 2 jelentése a fenti — közömbös oldószerben, előnyösen az oldószer forráspontján valamely (III) általános képletű difenil-diazometán — ahol R jelentése a fenti — célszerűen sztöchiometrikus mennyiségével reagáltatjuk, majd az így kapott (IV) általános képletű nitril-vegyületet — ahol R, Rx és R 2 jelentése a fenti — előnyösen sósav jelenlétében hidrolizáljuk. A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját előnyösen heptánban vagy kloroformban végezzük. A (IV) általános képletű vegyületek hidrolízisét előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy 0,2 mól nitril-vegyületet 50 C°-on körülbelül 15 órán át 200 ml tömény sósavoldattal (d = 1,18) kezelünk. A hidrolízis során a (IV) általános képletű vegyület savaddiciós sójából, előnyösen hidrokloridjából vagy maleátjából is kiindulhatunk. Az (I) általános képletű végtermékeket önmagában ismert módon például úgy különítjük el, hogy a reakcióelegyet nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, kloroformmal extraháljuk, e szerves fázist magnéziumszulfát fölött szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk, és a terméket átkristályosítjuk. 10 15 20 25 A találmány szerinti eljárásban közbenső termékként kapott (IV) általános képletű nitrilek és azok savaddiciós sói — például a megfelelő hidrokloridok és maleátok — új vegyületek. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű aminonitrileket cianoecetsav és egy megfelelő HNR]R2 általános képletű amin — ahol Rj^ és R2 jelentése a fenti — dioxán jelenlétében végrehajtott Mannich-reakciójávai állíthatjuk elő [BulLSoc. Chim. France 11, 4160. (1971)]. Az (I) általános képletű vegyületeket és nemtoxikus addíciós sóikat a gyógyászatban antikolinerg, görcsoldó és/vagy Parkinson-kór ellenes hatóanyagként használhatjuk fel. A találmány szerinti vegyületek toxicitását egereken és patkányokon próbáltuk ki. Az eredményeket az 1. táblázatban mutatjuk be. A 14—23. példák szerinti vegyületeket 2—2 egérből, illetve 2—-2 patkányból álló csoportoknak adagoltuk intraperitoneálisan. A mortalitást a kezelés után 7 nappal állapítottuk meg. A táblázatban az elhalálozást még nem okozó dózist (DL0 ) és az összes kísérleti állat pusztulását okozó dózist (DL100 ) adjuk meg mg/kg egységekben A „P" betű patkányokon, az „E" betű egereken végzett kísérletek eredményeire vonatkozik. Az (I) általános képletű vegyületeket vagy nem -Táblázat 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. példa szerinti vegyület DL0 DL100 P E P E 64 128 512 256 128 128 256 256 128 64 256 256 >1024 >1024 >1024 >1024 >-512 >512 =-512 >512 >512 64 >512 256 >512 >256 >512 512 256 256 512 >512 128 256 256 512 >512 >512 >512 >512 -toxikus addíciós sóikat gyógyászatilag alkalmazható hordozó- és/vagy segédanyagokkal elegyítve ismert módon gyógyászati készítményekké alakít- 45 hatjuk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Az 1—3. példákban az új (II) általános képletű vegyületek előállítását írjuk le. 50 1. példa 2-(N-Metil-piperazino-metil)-akrilnitril (II. általános képletű vegyület, az —NR1R 2 csoport N-metil-piperazino-csoportot jelent) 55 0,5 mól ciánecetsav és 150 ml dioxán elegyéhez körülbelül 0 C°-on 0,5 mól N-metil-piperazint, majd 30%-os vizes oldat formájában 1 mór formaldehidet adunk. A hőfejlődés megszűnése után a reakcióelegyet a széndioxid-gáz fejlődésének megszűnésé- 60 ig (körülbelül 2 órán át) keverjük. Ezután az elegyhez 200 ml vizet adunk, éterrel extraháljuk, a szerves fázist nátriumszulfát fölött szárítjuk, és az étert vákuumban lepároljuk. A maradékot vákuumban desztilláljuk. A 2-(N-metil-piperazino-metil)-akril- 65 nitrilt. 81%-os hozammal kapjuk. Pp.: 120—123 C°/ll Hgmm. Elemzés eredménye: számított: N = 25,4 %, talált: N = 25,47%. 2. példa 2-Perhidro-azepinometil-akrilnitril (II. általános képletű vegyület, az —NRXR 2 csoport azepino-csoportot jelent) Az 1. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy N-metil-piperazin helyett 0,5 mól azepint használunk fel. A 2-perhidro-azepinometil-akrilnitrilt 83%-os hozammal kapjuk. Fp.: 115—120 C°/15 Hgmm. Elemzés eredménye: számított: N = 17,08%, •••;•.. talált: N = 16,96%. 3. példa 2-(N-Metil-N-benzilamino-metil)-akrilnitril (II. általános képletű vegyület, az —NRjR2 csoport N-metü-N-benzilamino-csoportot jelent) Az I. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy N-metil-piperazin helyett 2
