167274. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-6-metil-2,8-diszubsztituált ergolin-származékok előállítására

1672T4 7 8 jük 350 ml DMSO jelenlétében 100—105 °C-ón, nitrogénatmoszférában 45 percig. A reakcióelegyet 2 liter telített vizes nátrium-klorid-oldatba öntjük és a kapott keveréket leszűrjük. Az ily módon kapott szilárd anyagot meleg vízben feliszapoljuk, ismét leszűrjük és így 8,4 g d-6-metil-8-cianometilT -ergolint kapunk. 6. példa A d-2-bróm-6-metil-8-cianometil-ergolin másik előállítása Az 5. példa szerint elkészített 50 ml dioxánban lévő 955 mg d-6-metil-8-brómmetil-ergolin oldatát 60—65 °C-on nitrogénatmoszférában melegítjük. 70 ml dioxánban lévő 600 mg N-bróm-szukcinimid oldatát adjuk hozzá cseppenként. A reakcióelegyet további fél órán át 60—65 °C-on melegítjük. Az N-bróm-szukcinimid hozzáadása után. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és vizes borkősav-oldatot adunk hozzá, ily módon az ergolin-bázis vízoldható tartarátsója képződik. A kapott elegyet kloroformmal extraháljuk és a kloroformos fázist elöntjük. A vizes fázist leszűrjük, majd szilárd nátrium-bikarbonát hozzáadásával meglúgosítjuk, amelyben az ergolin-bázis oldhatatlan. A vizes fázist klorofom^ mai extraháljuk, a klorofomos fázist elválasztjuk, majd szárítjuk, a kloroformot vákuumban történő desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradék kromatografálása floriszilen eluensként kloroformot használva, olyan frakciókat szolgáltat, amely — a vékonyréteg-kromatogramon túlsúlyban lévő folt szerint a — kiindulási anyagtól eltérő anyagot tartalmaz. Ezeket a frakciókat összegyűjtjük, az oldószert vákuumban történő desztillálással eltávolítjuk és a maradékot éterből átkristályosítva a fenti reakcióban előállított d-2-bróm-6-metü-8-brómmetil-ergolint kapjuk. A vegyület 215 °C-on olvad bomlás közben. Kitermelés: 140 mg. Analízis: számítva: C: 48,27; H: 4,56; N: 7,04; Br: 40,14, talált: C: 48,01; H: 4,66; N: 7,16; Br: 40,38%. A fenti módon elkészített 90 mg d-2-bróm-6-metil-8-brómmetil-ergolint 10 ml dimetil-szulfoxidban (DMSO) feloldjuk. 100 mg nátrium-cianidot adunk hozzá, és a kapott elegyet 105 °C-on nitrogénatmoszférában 45 percig melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk és szűrjük. A szűrt anyagot etanol—kloroform-oldószerelegyben oldjuk, az oldószert vákuumban történő desztillációval eltávolítjuk. A maradékot éterből átkristályosítva a fenti reakcióban elkészített d-2-bróm-6-metil-8-cianometil-ergolint kapjuk. A vegyület 240—3 °C-on olvad bomlás közben. Kitermelés: 30 mg. A jelen találmány vegyületeinek sóit (I általános képlet) gyógyászatilag elfogadott savakkal készíthetjük el a különböző ergolin-bázisok mennyiségót éterben oldva, majd ehhez a gyógyászatilag elfogadott sav ekvivalens mennyiségét adjuk szintén éterben oldva. Az ily módon elkészített sók általában oldhatatlanok éterben és szűréssel izolálhatok, majd átkristályosítással tisztíthatók. Hasonló módon, az ergolin-bázist etanolban oldhatjuk és a gyógyászatilag elfogadott savat ekvivalens mennyiségben szintén etanolban oldva adjuk hozzá. Ebben az esetben a sók oldhatók és az oldószer vákuumban történő desztillációjávai nyerhetők ki. A kapott 5 anyagot, ha nem kristályos, etanolból vagy más megfelelő oldószerből könnyen átkristályosíthatjuk. A sók elkészítése 10 Egy kb. 40 ml tetrahidrofuránban (THF) lévő 560 mg d-2-bróm-6-metil-8-cianometil-ergolint tartalmazó oldatot készítünk. 50 ml tetrahidrofuránban oldott 1 g maleinsav oldatának 10 ml-ét adjuk keverés közben az ergolin-bázis oldatához. Körül-15 belül 200 ml étert adunk hozzá, és a kapott csapadékot szűréssel eltávolítjuk. Az így elkészített d-2--bróm-6-metil-8-cianometil-ergolin-hidrogénmaleát 207—209 °C-on olvad bomlás közben. A fenti eljárást követve állítjuk elő a d-2-klór-6-20 -metil-8-cianometil-ergolin-hidrogénmaleátot, amely 204—206 °C-on olvad bomlás közben. A fenti eljárást követve, 320 mg d-2-klór-6-metil-8-cianometil-ergolint 15 ml tetrahidrofuránban oldunk. Ehhez az oldathoz tetrahidrofuránban lévő 25 metanszulfonsav oldatát adjuk, cseppenként, addig míg a cseppek további csapadékot nem adnak. A tetrahidrofurános oldatot éterrel hígítjuk és a kapott keveréket leszűrjük, így a d-2-klór-6-metil-8--cianometil-ergolinmetánszulfonsavas sóját kapjuk, 30 amely etanol—éter-oldószerelegyből való átkristályosítás után 295 °C-on olvad bomlás közben. Analízis: számítva: C: 54,61; H: 5,60; N: 10,61; Cl: 8,95; 35 S:8,10, talált: C: 54,43; H: 5,79; N: 10,86; Cl: 9,22; 8:8,18%. A fenti eljárást követve, 220 mg d-2-klór-6-metil-40 -8-cianometil-ergolint oldunk 15 ml tetrahidrofuránban. Tetrahidrofuránban lévő d-borkősav telített oldatának feleslegét adjuk hozzá. Egy géles csapadékot kapunk, amely lassan kristályosodik. A keveréket éterrel hígítjuk és szűrjük, hogy a 45 d-2-klór-6-metil-8-cianometil-ergolin borkősavas sóját kapjuk, amely 247—9 °C-on olvad etanol—éteroldószerelegyből való átkristályosítás után. Analízis: számítva: 50 C: 60,88; H: 5,65; N: 11,21; Cl: 9,46, talált: C: 60,66; H: 5,41; N: 11,41; Cl: 9,49. A jelen találmány vegyületei hasznos gonadotropin inhibitorok. Mint ilyenek, gátolják a tejképző-55 dést és specifikusan prolaktin inhibitorok. A vegyületek hasznosak az olyan előnytelen tejképződés kezelésére, mint a szülés utáni laktáció és a galactorrhea. Továbbá, a vegyületeket felhasználhatjuk a prolaktin-függő mirigyrák és a prolaktin-kivá-60 lasztó agyalapi daganatok, valamint a következő rendellenességek kezelésére: Forbes-Albright tünet, Chiari-Frommel tünet, maga a gynecomastia, és a prosztata megnövekedés kezelésekor az ösztrogén sztereidok adagolása eredményeként létrejövő 65 gynaecomastia, a mell nbrocisztikus megbetegedése 4