167270. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsavkomplexek előállítására

167 270 11 12 Ezután 2,0 ml 0,1%-os nátriumnitrátot mérünk a lombikba, keverjük, és 3 percig állni hagyjuk. Lábjegyzet: A módszer a Bratton, A.C. és Marshall, E.K. által leírt (J. Biol. Chem. 128, 537—550 (1939) módszeren alapszik, csekély módosítással.) Ezután 2,0 ml 0,5% -os ammóniumszulfátot adagolunk hozzá, összekeverjük a reakcióelegyet, és ismét állni hagyjuk 3 percig. Ezután 2,0 ml 0,1%-os N-(l-naftil)-etilén-diamin-dihidrokloridot adagolunk, összekeverés után 20 percig hagyjuk állni. Megfelelő spektrofotométeren, 550 m^-os hullámhosszúságon meghatározzuk az oldat abszorpcióját 1,0 cm-es küvettában, vízzel szemben mérve. IV. Eredmények: Absz. 100 550m/i bemért anyag súlya Absz. per 100m cefalexin g V. Megjegyzés: A módszerrel mérhető legkisebb koncentráció kb. 50 /íg/ml. A találmány szerinti eljárás előnyösen alkalmazható más cefalosporin-észterek észterhasítására is. Ilyen cefalosporin-észter nyerhető valamely penicillin-szulfoxid-ószterből, a Morin és Jackson által közölt módon a 3 275 626 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint is, vagy a választott alapcefalosporin vegyület ószterezésével. A találmány szerinti eljárás alkalmazható pl. 7--aminodezacetoxi-cefalosporánsav vagy 7-(D«-aminodezacetoxi-cefalosporánsav vagy 7-(D-a-amino-cc-fenilacetamido)-ZÍ3-cefem-4-karbonsav-ószter vagy ilyen észterek savaddíciós sóinak hasításánál, a cefalexin előállítása során. A találmány szerinti eljárás előnyösen alkalmazható — savas közegben redukálószerrel — észter csoportok eltávolítására bármilyen cefalosporin-antibiotikum észter származékáról, amely a fentebb leírt módon nyerhető valamely 7-amino-cefóm-4-karbonsav-észter acilezésóvel. Ha nem használnánk p-nitrobenzil észtert, elkerülhető lenne a végtermék diazotálható nitrogéntartalmának mérése, a találmány szerinti eljárás azonban nagymértékben fokozza a cefalosporin antibiotikumok hozamát és minimumra csökkenti a fenilglicin típusú vegyületek, a nem reagált alapcefalosporinsav, pl. a 7—ADCA mennyiségét a végtermékben. A találmány szerinti eljárással újra kicsapott cefalexin termék 7—ADCA és fenilglicin tartalma olyan alacsony, hogy a jelenlegi analitikai módszerekkel ki sem mutatható. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás IV általános képletű 7-acilamino-3-10 -metil-cef-3-em-4-karbonsav-származékok új, N,N-dimetilfor mamiddal vagy N,N-dimetilacetamiddal alkotott komplexeinek előállítására, — ahol R' jelentése D-oc-amino-a-fenilacetil-, D-2-amino-2-(2'-tienü)-acetil- vagy D-oc-(4'-hidroxifenü-a-amino)-15 -acetilcsoport — azzal jellemezve, hogy N,N-dimetilformamidot vagy N,N-dimetilacetamidot reagáltatunk valamely V általános képletű 7-acilamino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-észterrel, vagy sójával, mely képletben R' jelentése a 20 fenti, R pedig p-nitrobenzil- vagy 2,2,2-triklóretilcsoportot, előnyösen p-nitrobenzil-csoportot jelent, a kapott reakcióelegyet savas pH-értéken redukálószerrel kezelve eltávolítjuk az észtercsoportot, majd az így nyert reakcióelegyhez egy bázist 25 adunk, és a kicsapódott terméket adott esetben elkülönítjük, és kívánt esetben a keletkezett, N,N-dimetilformamiddal vagy N,N-dimetilacetamiddal alkotott komplexet N,N-dimetilformamidban oldjuk ós a pH bázikus anyaggal történő emelésével a 30 7-acilamino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav N,N-dimetilformamiddal vagy N,N-dimetilacetamiddal alkotott komplexet kicsapjuk, és adott esetben valamely kapott komplexet savas kémhatású vízben oldunk, majd a célvegyületet az oldatból valamely 35 bázissal, zwitterionként kicsapjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 3-metil-7-[D-«-amino-a-fenil-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-bisz-(N,N-dimetilformamid)-komplexének előállítására, azzal jellemezve, hogy 40 3-metil-7- [D-oc-amino-a-fenil-acetamido ]-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert N,N -dimetilformamidban oldunk, az oldatot fómcinkkel és valamely nem-oxidáló ásványi savval kezeljük, majd az oldathoz valamely bázist adunk. 45 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypontban meghatározott 7-acilamino-3-metil-cef-3-eni-4-karbonsav-N,N-dimetilformamiddal vagy N,N-dimetilacetamiddal képzett komplexét 50 savas pH-jú vízben oldjuk; a komplex ezen oldatát 40—70 °C-ra felmelegítjük és a felmelegített oldatot bázissal kezeljük a zwitterion kiválásáig. 2 rajz, 6 képlet Kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 76.6085/4 — Zrínyi Nyomda, Budapest — Felelős vezető: Bolgár Imre vezérigazgató 6