167246. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izokinolinium-sók előállítására

167246 3 4 Az (I) általános képletű vegyületek előállítása oly módon történik, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet oldószer jelenlétében (III) képletű teofillin-7-ecetsavval reagáltatunk. Az oldószerből lehűtés után a kivált (I) általános képletű vegyületet szűréssel eltávolítjuk. Oldószerként előnyösen alkalmazhatunk ecetsavat vagy alkoholokat, így metanolt, etanolt, n-propanolt és i-propanolt. A kiindulási (II) általános képletű (1,011.554 sz. nagybritanniai szabadalmi leírás) és a (III) képletű vegyületek (352.980 sz. német szabadalmi leírás; Friedländer 14, 1320) előállítása ismert módon történik. Kiindulási anyagként előnyösen alkalmazhatunk olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben R jelentése 1—4 szénatomszámú normál alkoxi-csoport, így metoxi-, etoxi-, propoxi- és butoxi-csoport, továbbá X és Z együttesen vegyértékvonalat alkotnak. A vizsgált vegyületek közül előnyös toxikológiai, farmakológiai tulajdonságait tekintve állatkísérletekben az (I) általános képletű vegyületek közül a tetraetoxi-benzol-tetrahidroizokinolin-származók tűnt ki. A vegyület eddig elvégzett toxikológiai, farmakológiai vizsgálati eredményeit a példák után mutatjuk be, kiemelve az alábbiakat: A toxicitási vizsgálatok tanúsága szerint a vegyület jól felszívódik, igen kevéssé toxikus, és nem toxikusabb, mint a sót alkotó komponensek önmagukban. Rendelkezik simaizom görcsoldó hatással, sülylyeszti a vérnyomást, gátolja az elektrosokkal kiváltott görcsöt. Kiemeljük, hogy macskában a vegyület jobban süllyeszti a vérnyomást, mint a dózisekvivalens izokinolin komponens, a teofülin-7-ecetsav pedig az adott dózisban egyáltalán nem rendelkezik vérnyomássüllyesztő hatással. Ugyanilyen jellegű hatáspotencirozás tapasztalható a légzésvolumenre gyakorolt hatásban, ahol a teofillin-7-ecetsav az adott dózisban hatástalan, az izokinolin komponens pedig már 1 mg/testsúly kg dózisban csökkenti a légzésvolument, 2 mg/testsúly kg dózisban már erőteljes hatáscsökkenés mutatkozik, ugyanakkor az általunk előállított vegyület azonos dózistartományban a légzésvolument számottevően nem befolyásolja. A vegyület adagonként 100—300 mg hatóanyagot tartalmaz, és szokásos módon kikészített tabletta, kapszula, drazsé vagy oldat, szuszpenzió, emulzió alakjában alkalmazható. Gyógyászatilag különösen előnyös, ha a 100— 300 mg hatóanyagot nyújtott hatású drazsé formájában (váztabletta, mikrokapszulézott tabletta, adszorpciós tabletta, többréteges tabletta, stb.) alkalmazzuk. Heveny állapot befolyásolására a vegyület gyógyászati célra dózisonként 150—300 nig hatóanyagot tartalmazó steril oldatban injekciós vagy infúziós applikálással alkalmazható. Alkalmazható dózisonként 100—300 mg hatóanyagot tartalmazó kakaóvaj-, vagy műanyagalapú kúpok formájában is, a szokásos technológiával előállítva. A vegyület előnyösen kombinálható más hatásos molekulával, kívánt esetben az alábbi hatástani csoportba tartozó gyógyszerekkel: antidepresszánsok, trankvillánsok, antihipertenzivumok, diuretikumok, anti-asztmatikumok, kardiakuinok, vita-5 minők. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük. Példák: 10 1. 2,21 g (0,01 mól) l-benzil-3,4-dihidro-izokinolint és 2,38 (0,01 mól) teofillin-7-ecetsavat forralás közben 25 ml n-propanolban oldunk. A nem oldódó anyagot a forró oldatból kiszűrjük. Az éles szűrletet hűtés és kapargatás közben kristályosítjuk. A kivált 15 kristályokat szűrjük, kevés n-propanollal fedjük és levegőn szárítjuk. Így 2,2 g (48%) 168—173 C°-on olvadó l-benzil-3,4-dihidro-izokinolinium-teofillin-7-acetátot nyerünk. Az olvadáspont tizenkétszeres mennyiségű n-propanolból való átkristályosításkor 20 195—198 C°-ra emelkedik. Analízis: számított C% = 65,35; H% = 5,48; N% = 15,24; talált C% = 65,01; H% = 5,72; N% = 15,32. 25 Ha a fenti eljárásnál az l-benzil-3,4-dihidroizokinolin helyett l-(3,4-dimetoxi-benzil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroizokinolint alkalmazunk és a nyersterméket azonos mennyiségű 96%-os etanolból tisztítjuk, akkor 42%-os hozammal l-(3,4-dimetoxi-30 -benzil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-izokinolinium teofillin-7-acetátot (Op.: 195—6° C) kapunk. 2. 3,97 g (0,01 mól) l-(3,4-dietoxi-benzil)-6,7-dietoxi-3,4-dihidro-izokinolint és 2,38 g (0,01 mól) teofillin-7-ecetsavat forralás közben 32 ml etanollal 35 oldunk. Az éles szűrletet hűtés és kapargatás közben kristályosítjuk. A kivált kristályokat szűrjük, kevés etanollal fedjük és levegőn szárítjuk. így 6 g (94%) 160°C-on olvadó l-(3,4-dietoxi-benzil)-6,7--dietoxi-3,4-dihidro-izokinolinium teofillin-7-ace-40 tatot kapunk. Az op. tízszeres mennyiségű etanolból való átkristályosítás után 160—161 C°. Analízis: számított C% = 62,36; H% = 6,48; N% = 11,01; 45 talált C% =

62,11; H% = 6,51; N% = 11,27. 3. 3,99 g (0,01 mól) l-(3,4-dietoxi-benzil)-6,7--dietoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolint és 2,38 g (0,01 mól) teofillin-7-ecetsavat forralás közben 200 ml etanolban oldunk. A nem-oldódó anyagot szű-50 réssel eltávolítjuk a forró oldatból. Az éles szűrletet hűtés és kapargatás közben kristályosítjuk. A kivált kristályokat szűrjük, kevés alkohollal fedjük, majd levegőn szárítjuk. így 5,85 g (92%) l-(3,4-dietoxibenzil)-6,7-dietoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolinium 55 teofülin-7-acetátot kapunk. A kristályokat tizenötszörös mennyiségű alkoholból átkristályosítva az olvadáspont 181—182° C-ra emelkedik. Analízis: 60 számított C% = 62,15; H% = 6,78; N% = 10,98; talált C% = 62,82; H% = 6,70; N% = 10,80. Összehasonlító farmakológiai kísérletek A = l-(3,4-dietoxi-benzil)-6,7-dietoxi-l,2,3,4-65 -tetrahidro-izokinolin-hidroklorid, 2