167241. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol- 3-IL- edetsavszármazékok előállítására
167241 3 4 képletű vegyületeket, (mely képletben R1 , R 2 és R 4 jelentése a fent megadott), R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületté hidrolizáljuk, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, mely képletben R1 és R 2 jelentése a fent megadott, R3 jelentése hidrogénatom és R 4 jelentése R4 ' ahol R 4 ' jelentése rövidszénláncú alkil-, dialkilamino-csoport (V) általános képletű vegyületeket, (mely képletben R4' jelentése rövidszénláncú alkil- vagy dialkilamino-csoport) R1 csoporttal szubsztituált benzoesav savszármazékaival acilezünk, majd az ilymódon kapott (VI) általános képletű vegyületeket (ahol R4' és R 1 jelentése a fenti) (IV) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk, (mely képletben R2 és R 3 jelentése a fent megadott). A találmányunk szerinti szintézismenet kívánt esetben egyetlen közbenső termék izolálása nélkül is elvégezhető. A (II) általános képletű új kiindulási anyagokat fenü-hidrazin bázisból, illetve annak sóiból állíthatjuk elő. Találmányunk első lépéseként a ^-formil-fenilhidrazin-származékot acilezzük. Acilező ágensként alkalmazhatunk savhalogenidet, és más acilező ágenst, pl. acilkinazolinonokat (lásd 157.961 számú magyar szabadalmi leírás). Savhalogeniddel történő acilezéskor előnyösen bázikus közegben, trialkilamin, dialkilamin, piridin, stb. jelenlétében dolgozhatunk. A bázikus komponenst feleslegben is alkalmazhatjuk, akkor egyúttal oldószerként is szolgál. A reakció azonban elvégezhető a reakcó szempontjából közömbös oldószer jelenlétében is. A reakciót (—10C°) — (80 C°)-on 0,5—24 órás reakcióidővel végezhetjük el. Az ilyen módon nyert a-acil-^-formil-fenilhidrazin-származékokat vízreöntéssel, majd ezt követően szerves oldószerrel történő kirázással, és az oldószer bepárlásával izolálhatjuk a reakcióelegyből. A reakció kivitele szempontjából igen előnyös, ha az acilezés befejezése után az alkalmazott oldószert, ül. feleslegben alkalmazott szerves bázist csökkentett nyomáson történő desztillációval reagáltatjuk a megfelelő keto-karbonsav-származékokkal. A szintézis második lépéseként a találmányunk értelmében előállított (III) általános képletű vegyületeket keto-karbonsav észterekkel reagáltatjuk. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint a gyűrűzáras alifás karbonsavak jelenlétében végezzük. A reakció előnyösen 1—24 órán keresztül 20—80 C°-on történő kevertetéssel hajtható végre. A gyűrűzárás befejeződése után a reakcióelegyet vízre öntjük. A nyersterméket alkalmas oldószerrel történő kirázással izoláljuk, kristályosítással vagy adott esetben kromatografálással tisztítjuk. A feleslegben alkalmazott alifás keto-karbonsavszármazékokat a reakcióelegyből a vízreöntés előtt vákuumdesztillációval regeneráljuk, vagy adott esetben a vizes anyalúgból nyerjük vissza, pl. ioncserélő gyantán történő megkötéssel. Az (I) általános képletű észtereket (mely képletben R3 csoport alkil csoportot, előnyösen tercierbutilcsoportot jelent), oxálsav jelenlétében melegen vagy triklórecetsav jelenlétében hidegen hidrolizáljuk. Amennyiben a gyűrűzárást ásványi sav jelenlétében végezzük, az indolgyűrű képződéssel egyidejűleg az észtercsoport hidrolízise is bekövetkezik. A találmányunk értelmében előállított (V) általános képletű a-acil-/3-formil-fenilhidrazin-szárma-5 zókokat (mely képletben R4' jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, vagy dialkil aminocsoport) keto-karbonsavakkal reagáltatjuk. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint katalizátorként száraz sósav gázt, Lewis-savakat, 10 vízmentes cinkkloridot, ásványi savat alkalmazunk. Az alifás keto-karbonsav-származékok oldószerként is szolgálhatnak, de kivitelezhetjük a reakciót kisebb mennyiségű alifás keto-karbonsavszárma-15 zékok alkalmazásával is megfelelő szerves oldószer jelenlétében. Amennyiben oldószerként alifás karbonsavat pl. ecetsavat használunk, a reakció végbemegy katalizátor jelenléte nélkül is. A reakcó előnyösen 1—-24 órán keresztül 20—120 20 C°-on történő kevertetéssel hajtható végre. A gyűrűzárás befejeződése után a reakcióelegyet vízre öntjük. A nyersterméket szűréssel vagy alkalmas oldószerrel történő kizárással izoláljuk. Eljárásunkat az alábbi példákkal illusztráljuk, 25 anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Példák: 1. 1,66 g /S-formil-p-metoxi-fenil-hidrazint 34 30 ml vízmentes piridinben oldjunk. — 5 C°-ra hűtjük az oldatot és 1,75 g p-klórbenzoilkloridot adagolunk hozzá. A reakcióelegyet —5 C°-on 1 órán keresztül kevertetjük, majd jégszekrényben egy éjjel állni hagyjuk. Másnap a fölöslegben alkalmazott 35 piridint csökkentett nyomáson (1—5 Hgmm.) ledesztilláljuk. A visszamaradt sárga olajat 1,16 g levulinsav-terc-butilészter és 20 ml ecetsav elegyébe vesszük fel és 10 órán keresztül 60 C°-on melegítjük. A reakcióelegyet ezután vízre öntjük és 200 ml 40 éterrel kirázzuk. Az egyesített éteres fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot benzol-benzin 1:1 arányú elegyével neutrális alumíniumoxid oszlopon kromatografáljuk. így 3,06 g N-(p-klór-benzoil)—2-metil-5-metoxil-45 indol-3-il-ecetsav-terc-butilésztert kapunk. Op.: 103—104 C°. Kitermelés: 74%. 2. 1,66 g /3-formil-p-metoxi-fenilhidrazint 20 ml vízmentes toluol és 5 ml trietilamin elegyében 50 szuszpendálunk. A reakcióelegyhez —5 C°-on 1,40 g benzoilkloridot adagolunk, és 3 órán keresztül történő kevertetés után a reakcióelegyet bepároljuk. A desztillációs maradékot az 1. példában leírt módon 5,16 g levulinsav-terc-butilészter és 20 ml 55 ecetsav elegyébe vesszük fel és az 1. példa szerint eljárva 2,62 g N-benzoil-2-metil-5-metoxi-indol-3-il-ecetsav-terc-butilésztert kapunk. Kitermelés: 69%. Az N-benzoil-2-metil-5-metoxi-indol-2-il-ecetsav-60 terc-butilószter kromatografálás után is olajos anyag. 3. 1,02 g N-benzoil-2-metil-5-metoxi-indol-3-ilecetsav-terc-butilésztert 10 ml vízmentes xilolban oldunk és 0,48 g vízmentes oxálsavval 16 órán 65 keresztül forraljuk. Lehűlés után a xilolos oldatot 2
