167240. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imino- imidazo- és amino- pirazolo- izokinolinok előállítására
1B724& 8 2) 14,56 g [6,7-dietoxi-3,4-dihidro-izokinolil-(l)]-acetamidoximhoz 60 ml piridint adunk, majd keverés és hűtés közben 7,6 g benzoilkloridot csepegtetünk hozzá. Ezt követően egy órán át 50—60 C°-on keverjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot etilacetátban felszuszpendálva 12,65 g 3-amino-5,6-dihidro-8,9-dietoxi-imidazo[5,l-a]-izokinolin-hidroklorid-monohidrátot kapunk. Op.: 206—208 °C (etanolból). Analízis: C15 H 22 N 3 0 3 C1 Ms: 327,81, Számított: Talált: C: H: N: Cl: 54,96% 6,77% 12,81% 10,82% 54,81%, 6,64%, 12,76%, 10,69%. A fenti sósavas sót 70 ml meleg vízben feloldjuk, az oldatot csontszénnel derítjük, szűrjük, majd 10%-os nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk. 9,7 g 3-amino-5,6-dihidro-8,9-dietoxi-imidazo [5,1-a] izokinolint kapunk. Op.: 212—214°C (etanolból). Analízis: C: Qt5 H 19 N3 0 2 Számított C: 65,91% H: 7,01% N: 15,37% Ms: 273,32 Talált: 66,10%, 6,95%, 15,22%. 3. 3,2 g technikai kalciumciánamidot 9 ml 10%-os nátriumhidroxiddal negyedórán át 60— 70 C°-on keverünk, majd szűrjük. A szűredékhez 80 ml alkoholt adunk, az elegyet felforraljuk, a forrásban levő oldatba adagolunk 3,34 g 1-a-klóretil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-izokinolin-hidrokloridot [Arch. der. Pharm. 277. 177. (1939)]. 5 órás forralás után a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk. 2,0 g l-metil-3-amino-5,6-dihidro-8,9-dimetoxi-imidazo [5, l-a]izokinolint kapunk. Op.: 248—250°C. (vízmentes etanolból). ízis: : C14 H 17 N 3 0 2 Ms: 259 Számított Talált C: 64,84% 65,08%, H: 6,61% 6,63%, N: 16,21% 16,44%. 4. 200 mg 3-[(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-l-izokinolil)-metil]-5-benzil-l,2,4-oxadiazolhoz 5 ml xilolt adunk, a reakcióelegyet 8 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után 10 ml benzint adunk hozzá. 170 mg 2-fenilacetilamino-5,6-dihidro-8,9-dimetoxi-pirazolo [5,1-a ]izokinolint kapunk. Op.: 225—227°C. (butanolból). Ms:363,40 ízis: : C^H^NjOg C: H: N: Számított: 69,40% 5,82% 11,56% Talált: 69,50%, 5,80%, 11,45%. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5. 5,0 g 3-[(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-l-izokinolil)-metil]-A2 -l,2,4-oxadiazolin-5-on-t 180—200 °C-os fémfürdőn (ón, ólom ötvözet, Op.: 80 °C) megömlesztünk. Lehűlés után a megszilárdult terméket 30 ml 5%-os vizes sósavban melegítés közben feloldjuk, az oldatot szűrjük, 10%-os nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk. A kikristályosodott terméket leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk 3,0 g 2-amino-5,6-dihidro-8,9-dimetoxi-pirazolo [5,1-a ]izokinolint kapunk. Op.: 216—217°C (etanolból). Analízis: C13 H 15 N 3 0 2 Számított: C: 63,65% H: 6,16% N: 17,13% Ms: 255,27 Talált: 63,45%, 6,40%, 16,95%. A termék NMR spektrumában az l-es helyzetben levő proton 5,85 ppm-nél jelentkezik. b) 13,0 g 3[6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-l-izokinolil)metil]-A2 -l,2,4-oxadiazolin-5-on-hoz 65 ml xilolt adunk, majd a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A lehűlés után kivált kristályos anyagot leszűrjük, szárítjuk. 10,0 g 2-amino-5,6-dihidro-8,9-dimetoxi-pirazolo [5,1-a) izokinolint kapunk, mely az a)-ban ismertetett termékekkel azonos. A termék 96%-os etanolos oldatából sósavas etanol hatására sósavas sója, a 2-amino-5,6-dihidro -8,9-dimetoxi-pirazolo [5, l-a]izokinolin-hidroklorid-dihidrát kristályosodik ki. Op.: 128—130 °C (bomlik). Analízis: C^H^N^Cl C: H: N: Cl: Számított: 49,13% 6,34% 13,22% 11,16% Ms: 317,77 Talált: 49,30%, 6,11%, 12,98%, 11,27%. c) 1,6 g 3-[(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-l-izokinolil)-metil]-A2 -l,2,4-oxadiazolin-5-on-hoz 20 ml 10%-os nátriumhidroxidot adunk, majd a reakcióelegyet 8 órán át vissafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után 0,9 g 2-amino-5,6-dihidro-8,9-dimetoxi-pirazolo [5,1-a] izokinolin kristályosodik ki, mely az a) példában ismertetett termékkel megegyező. A termék LD50 -e és annak 95%-os megbízhatósági határai: 70 [34—148] mg/kg. A fentiek alapján a termék 1—4 mg/kg-os i. v adagban csökkenti az artériás vérnyomást, fokozza a coronariaátáramlást, csökkenti a coronaria rezisztenciát, mérsékli a szívizom Önfogyasztását és javítja (azaz növeli) a szív oxigenizációját kifejező 02 kínálat / 02 igény hányadost, emellett kedvezően befolyásolja a szívmunka hatásfokát. Mindez arra utal, hogy állatkísérletes körülmények között a vegyület megfelel az antianginás szerekkel szemben támasztott követelményeknek. 4
