167239. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-(aminofenil)- alifás-karbonsav-származékok előállítására
167239 17 18 pároljuk. A maradékot éterből átkristályosítjuk, ily módon az a-(4-acetilamino-fenil)-propionsav-etilésztert kapjuk, amely 88—90°-on olvad. Keverés és hűtés közben klórgázt buborékoltatunk keresztül 25 g a-(4-acetilamino-fenil)-propionsav-etilószter 100 ml ecetsavval készített oldatán, miközben a klórozás folyamatát vékonyrétegkromatográfia segítségével (szilikagél; 1:4 arányú hexán-éter elegy) követjük. Miután már nem mutatható ki kiinduló anyag, az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 150 ml etanolban felvesszük és 45 percen át klórhidrogéngázt buborékoltatunk keresztül az oldaton. Ezt követően a reakcioelegyet 15 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd bepároljuk; a maradékot etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk; ily módon az a-(4-amino-klórfenil)-propionsav-etilészter-hidrokloridot kapjuk. Op.: 164—168°. A kiinduló anyagot a következő módon állíthatjuk elő: 5 1/2 óra hosszat száraz klórhidrogéngázt vezetünk keresztül visszafolyató hűtő alatt forró 5000 ml vízmentes etanol és 1000 g 4-amino-fenil-ecetsav elegyen; majd a reakcioelegyet 4 óra hosszáig még tovább keverjük és forraljuk. 16 óráig tartó 10°-on való hűtés után az elegyet szűrjük és a szűrési maradékot hideg, vízmentes etanollal mossuk, majd 8000 ml vízben oldjuk. Ezután 50 ml-es adagokban keverés közben 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk az oldathoz addig, ameddig az elegy lúgos nem lesz és ezt egy óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük. A kapott csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. Ily módon a 4-aminofenil-ecetsav-etilésztert kapjuk. O. p.: 47—49°. 200 g 4-aminofenil-ecetsav-etilészter 250 ml ecetsavanhidriddel készített oldatát 10 percig állni hagyjuk, utána keverés közben 1500 ml jég-víz keverékre öntjük. A keletkező csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk; ily módon a 4-acetilamino-fenilecetsav-etilésztert kapjuk. Ö. p.: 75—78°. 170 g 4-acetilamino-fenil-ecetsav-etilészter 25 ml éterrel készült oldatát 25 perc leforgása alatt keverés közben hozzáadjuk 20,38 g nátriumból 2000 ml vízmentes ammóniából és néhány vas(III)-nitrát-nonahidrát kristályból képezett elegyhez. Ezután 20 perc alatt 120,28 g metiljodid és 50 ml éter oldatát cseppenként hozzáadjuk az elegyhez és egy óra hosszat keverjük. Ezután az így kapott elegyet 50 g ammóniumkloriddal kezeljük és bepároljuk, majd a maradékot éterben és hígított vizes nátriumhidroxid-oldatban felvesszük. A bázikus oldatot éterrel extraháljuk és az egyesített szerves oldatokat bepároljuk. Ily módon az a-(4-acetilaminofenil)-propionsav-etilésztert kapjuk. Op.: 84—86°. A mintegy 90% tisztaságú anyagot egy rövidutas lepárló készülékben ledesztilláljuk és a 170—183°/ 0,15 Hgmm-nél forró frakciót felfogjuk. 72 g a-(4-acetilamino-fenil)-propionsav-etilészter 200 ml ecetsavval készített oldatát gázalakú klórral kezeljük, mégpedig úgy, hogy a gázt keverés közben 15—20°-on átbuborókoltatjuk az oldaton. A reakció lefolyását vékonyrétegkromatográfia segítségével követjük, miközben mozgófázisként 4 : 1 arányú éter-hexán-elegyet használunk, amelyben a termék 0,8-as, a kiinduló anyag pedig 0,5l-es Rf értéket mutat. A klórozás befejezése után az elegyet bepároljuk és a maradékot desztilláljuk. A 155—160°/10,7 Hgmm-en forró frakció adja az 5 a-(4-acetilamino-3-klórfenil)-propionsav-etilésztert. 60 g a-(4-acetilamino-3-klórfenil)-propionsav-etilészter és 200 ml etanol elegyét gázalakú klórhidrogénnel telítjük és egy óra hosszat visszafolyatás 10 közben forraljuk, utána pedig csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vizes nátriumhidroxid -oldatban felvesszük és az elegyet éterrel extraháljuk. A szerves kivonatot bepároljuk és a maradékot alumíniumoxidon kromatografáljuk, mimellett elu-15 álószerként 95 : 5 arányú ciklohexán-ecetsav-etilészter elegyet használunk. Az ily módon kapott a-(4--amino-3-klórfenil)-propionsav-etilészter 168—170°on olvad és az előbb leírt eljárás szerint hidrokloriddá alakítható. 20 3. példa 4,6 g a-[4-(2-izoindolinil)-fenil]-ecetsav-etilészter és 80 ml 25%-os vizes nátriumhidroxid-oldat ele-24 gyét 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, utána lehűtjük és vízzel hígítjuk. Az elegyet sósavval megsavanyítjuk, a kiváló csapadékot leszűrjük és ecetsav-etilészterből átkristályosítjuk. Ily módon a (3) képletű a- [4-(2-izoin-30 dolinil)-fenil]-ecetsavat kapjuk, amely 237—239°on olvad. Kitermelés: 77%. 4. példa 35 10 g a-(4-aminofenil)-propionsav-etilészter-hidroklorid, 15 g a, a1 -diborán-o-xilol, 16,5 g nátriumkarbonát és 250 ml dimetilformamid elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alatt 5 órán át forraljuk. Lehűlés után a reakcioelegyet szűrjük, a szűrletet 40 csökkentett nyomáson betöményítjük, vízzel hígítjuk ós éterrel extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. A kivált csapadékot leszűrjük, etanolból átkristályosítjuk és minimális meny-45 nyisógű benzolban felvesszük. Az oldatot egy szilikagóllel töltött kis oszlopra visszük és benzollal eluáljuk. Az első eluátumot bepároljuk ós a maradékot etanolból átkristályosítjuk. Ily módon a(4) képletű a- [4-(2-izondolinil)-fenil]-propionsav-etil-50 észtert kapjuk, amely 111—113°-on olvad. Kitermelés: 16%. 5. példa 55 1,8 g a-[4-(2-izoindolinil)-fenil]-propionsav-etilészter, 5 ml 50%-os vizes nátriumhidroxidoldat, 25 ml víz és 100 ml etanol elegyét 1 1/2 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és utána csökkentett nyomáson betöményítjük. A kon(50 centratumot vízzel hígítjuk, a kapott szuszpenziót 6 n sósavval 3-as pH-ra savanyítjuk és ecetsavetilészterrel extraháljuk. A szerves kivonatot szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot ecetsavetilészterből kikristályosítjuk 65 és ily módon az (5) képletű a-[4-(2-izoindolinil)-9
