167239. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-(aminofenil)- alifás-karbonsav-származékok előállítására
167239 21 22 jük és bepároljuk. A maradékot desztilláljuk; a 147—148°/0,25 Hgmm-en forró frakció képviseli az a-(3-klór-4-nitro-fenil)-a-metil-malonsav-dietilésztert, amely infravörös abszorpciós színképben jellemző sávokat 1720 cm"1 , 3370 cm" 1 ós 3460 cm" 1 - 5 nél mutat. 75 g a-(4-amino-3-klór-fenil)-a-metil-malonsav-dietilészter és 150 ml 50%-os vizes nátriumhidroxidoldat elegyét 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, utána lehűt- 10 jük, vízzel hígítjuk és dietiléterrel mossuk, utána pedig tömény sósavval megsavanyítjuk. Az elegyet 16 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk és utána csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízmentes, etanollal készített, klórhidro- 15 gén-oldatban felvesszük; az elegyet 6 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot etanol és dietiléter elegyéből átkristályosítjuk és így az a-(4-amino-3-klór-fenil)-propionsav-etilészter-hidrokloridot kapjuk, amely 20 164—168°-on olvad. Ezt a terméket önmagában ismert módon, pl. valamely bázikus szerrel, mint nátriumhidroxid kezeljük és egy szerves oldószerrel, mint dietiléter, extraháljuk, és így a szabad vegyületté átalakíthatjuk. 25 11. példa Amennyiben 2 óra hosszat, keverés közben a- [3--klór-4-(2-izoindolinil)-fenil]-propionsav-etilészter 30 dimetilformamiddal készült tömény oldatán levegőt buborékoltatunk át és közben a hőmérsékletet 60°-on tartjuk, a (10) képletű a-[3-klór-4-(l-oxo-2--izoindolinil)-fenil]-propionsav-etilésztert kapjuk, amelyet a reakcióelegy csökkentett nyomáson való 35 bepárlása és a maradék desztillációja útján különítünk el; a vegyületet 200—210°/0,4 Hgmm-en forró frakcióként kapjuk. Kitermelés: 65%. Az a-[3-klór-4-(5-klór-l-oxo-2-izoindolinil)-feniljpropionsav, valamint ennek metil- és etilésztere, 40 vagy nátrium- vagy káliumsója ugyancsak a megfelelő kiinduló anyag megválasztása és az előbb leírt és bemutatott módszerek szerint kapható. 12. példa 45 2% hatóanyagtartalmú kenőcs a következőképpen állítható elő: összetétel: 50 a-[3-klór-4-(l-oxo-2-izoindolinil)-fenil]-propionsav 20 g petrolatum (fehér) 50 g bálnazsír 40 g 55 sztearilalkohol 50 g cetilalkohol 50 g sztearinsav 20 g glicerin 120 g laurilszulfát-nátriumsó , 10 g 60 tisztított víz 610 g A petrolatum, a bálnazsír, a sztearilalkohol, a cetilalkohol és a sztearinsav elegyét megolvasztjuk és a folyékony terméket egy körülbelül 70°-ra 65 melegített keverőbe visszük. A laurilszulfátnátriumsóval kevert a-[3-klór-4-(l-oxo-2-izoindolinil)-fenil]-propionsavat a 72°-ra melegített glicerin-vízoldatban szuszpendáljuk és lassan a zsírok elegyéhez adjuk, miközben az egészet egy homogén krém képződéséig erőteljesen keverjük. 13. példa 0,04 g hatóanyagtartalmú tablettákat a következőképpen állíthatunk elő: összetétel: (5000 db tablettára számítva) a-[3-klór-4-(l-oxo-2-izoindolinil)-fenil]-propionsav tejcukor kukoricakeményítő polietilénglikol 6000 talkum-por magnéziumsztearát tisztított víz 200 g 903 g 45 g 45 g 45 g 12 g szükséges mennyiség A tablettákat a 8. példában leírt módszer szerint állítjuk elő. 14. példa Analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek is, megfelelő kiindulóanyagok alkalmazásával és adott esetben további átalakítás révén: a-[4-(l-oxo-2T izoindolinil)-fenil]-ecetsav, olvadáspont 206—208°, kitermelés: 45%; a-[4-(l-oxo-2-izoindolinil)-fenil]-ecetsav-etilészter, olvadáspont 111—114°, kitermelés: 25%; a-[4-(l-oxo-2-izoindolinil)-fenil]-propionsav-metilészter, olvadáspont 129—132°, kitermelés: 68%; a-[4-(l-oxo-2-izoindolinil)-fenil]-propionsav-etilészter, olvadáspont 104—106°, kitermelés: 62%; a- [4-( l-oxo-2-izoindolinil)-fenü]-propionsav-n-propilószter, olvadáspont 87—89°, kitermelés: 70%; a- [4- (1-oxo -2-izoindolinil) -fenil ] -propionsav-izopropilészter, olvadáspont 118—121°, kitermelés: 57%; a- [4-( l-oxo-2-izoindolinil)-fenil]-propionsav-izobitilészter, olvadáspont 110—113°, kitermelés: 60%; a-[3-klór-4-(2-izoindolinil)-fenil]-propionsav-etilészter, olvadáspont 67—70° és forráspont: 190—200°/0,4 Hg mm, kitermelés: 65%; a- [3-klór-4-(l-oxo-2-izoindolinil)-fenil]-vajsav, olvadáspont 191—193°, kizermelós: 50%; a- [3-klór-4- (l-oxo-2-izoindolinil)-fenil ]-vaj sav-etilészter, forráspont: 230—240°/0,35 Hg mm, kitermelés: 45%; a- [3-klór-4-( l-oxo-2-izoindolinil)-fenil]-a-ciklopropil-ecetsav, olvadáspont 242—245°, kitermelés: 52%; a-[3-klór-4-(l-oxo-2-izoindolinil)-fenil]-a-ciklopropil-ecetsav-etilészter, forráspont: 225— 235°/0,33 Hg mm, kitermelés: 60%; a-[4-(l,3-dioxo-4,5,6,7-tetraklór-2-izoindolinil)-fenil]-ecetsav-etilészter, olvadáspont 197—199°, kitermelés: 55%; a-ciklopropil-a-[4-(l-oxo-2-izoindolinil)-fenü]-ecetsav, olvadáspont 186—188°, kitermelés: 52%; 11
