167237. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos gyűrűvel szubsztituált fenilecetsavszármazékok előállítására
3 1672a? 4 ügyök), pl. etilénamino-, azetidino-, pirrolidino-, 3-pirrolino-, piperidino-, 3-piperidino-, 1,4-pentilénamino-, 2,5-, vagy 1,6-hexilénamino-csoport. Az AN-általános képletű gyök monociklusos monooxa-(4—6 szénatomos)-alkilénamino-, vagy monoaza-(4—6 széatomos)-alkilén-aminocsoport is lehet, melyekben az azanitrogénatom adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal lehet szubsztituálva. Ilyen gyökök pl. a piperazino 4-metil-piperazino-, 4-etil-piperazino-, 4-(2-hidroxietil)-piperazino-, 4-benzü-piperazino-, vagy a 4-fenil-piperazino-, 3-aza-l,6-hexilénamino-, 3-metil-3-aza-l,6-hexilénamino-, vagy 3-etil-3-aza-l,6-hexilénamino-, morfolino-, vagy a 3,5-dimetil-morfolinogyökök. A fenti 2—6 szénatomos alkilénamino- és 2—6 szénatomos alkenilénaminocsoportok adott esetben hidroxil-, rövidszénláncú alkanoiloxi-, vagy oxocsoportokkal lehetnek szubsztituálva. Az I általános képletű savak észterei a rövidszénláncú alkilészterek. Sók pl. az ammónium- vagy fémsók, valamint savaddíciós sók. A találmány szerinti vegyületek értékes gyógyászati, elsősorban gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkeznek, amint az emlősökön végzett állatkísérleteken, pl. előnyösen kísérleti állatként patkányokat alkalmazva, kimutatható volt. így pl. a von Winter és munkatársai (Proc. Soc. Exptl. Biol. and Med., Bd. Ill, S. 544(1962) által leírt kísérleti módszerrel a találmány szerinti vegyületeket vizes oldat vagy szuszpenzió alakban gyomorszonda segítségével felnőtt hímnemű és nőnemű patkányokba adagoltuk kb. 0,0001—0,075 g/kg, előnyösen kb. 0,0005—0,05 g/kg, elsősorban 0,001—0,025 g/kg napi dózisban. Kb. egy óra múlva a kísérleti állatok bal hátsó talpába. 0,06 ml 1%-os vizes karragenin oldatot injekcióztunk. 3 óra múlva az ödémás balhátsó talp térfogatát és/vagy súlyát összehasonlítottuk a jobb hátsó talppal. A két végtag közti különbséget kezeletlen kontroli-állatoknál mutatkozó eltéréssel hasonlítottuk össze; ez az Összehasonlítás szolgált a kísérleti vegyületek gyulladásgátló hatásának mértékéül. A találmány szerinti vegyületek ezért felhasználhatók artritiszes és dermatopatologikus jelenségek kezelésére, valamint közbenső termékként más értékes, különösen gyógyászatilag aktív vegyületek előállításában. Különösen előnyösek gyulladásgátló tulajdonságaik következtében azok az la általános képletű vegyületek, amelyekbén Am 2—6 szénatomos alkilénamino-, monoáza-(4—6 szénatomos) -alkilénamino-, vagy monooxa-(4—6 szénatomos)-alkilén-aminocsoport, melyekben két heteroatomot legalább 2 szénatom választ el egymástól, R*2 hidrogénatom, rövidszénláncú alkil—- vagy 3—6 tagúgyűrűs cikloalkilgyök, és Ra -hidrogénatom vagy trifluormetilgyök, vagy halogénatom, vagy ezeknek rövidszénláncú alkilészterei, alkálifémsói, ammóniumsöi, vagy gyógyászatilag használható nem toxikus savaddíciós sói. Különösen kiemelkedők gyulladásgátló tulajdonságaik miatt azok az la általános képletű vegyületek, melyekben Am piperidino- vagy morfolinocsoport, valamint pirrolidino-, N-hexametilénamino- vagy 4-metilpiperazino-csoport, R'2 hidrogénatom, metil-, etil- vagy ciklopropilgyök és Ra - hidrogén- vagy klóratom, vagy ezeknek metil- vagy etilésztere, ammónium- — vagy alkálifémsói, vagy 5 gyógyászatilag használható, nem toxikus savaddíciós sói. ? A találmány szerinti vegyületeket önmagában ismert módon állíthatjuk elő úgy, hogy a) valamely III általános képletű vegyületet — 10 melyben X2 valamely reakcióképesen észterezett hidroxilcsoport, Ph, R, Rx és R 2 jelentése a fenti — egy ANH általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol A jelentése a fenti, vagy b) valamely III általános képletű vegyülettel — 15 melyben X2 primer aminobsoport, Rh, R, Rx és R 2 jelentése a fenti — valamely reakcjóképesen észterezett HO—A—OH általános ; képletű glikollal vagy annak megfelelő reakcióképes funkcionális savszármazékkal kezelünk, ahol A jelentése a fonti, 20 vagy c) valamely II általános képletű vegyületet — melyben A és Ph jelentése a fenti és Xx olyan —C(RX ) (R a )—Y x általános képletű csoport, ahol Yx alkálifématom, halogénmagnéziumcsoport, vagy 25 valamely reakcióképesen észterezett hidroxil-csoport, Rx és R 2 jelentése a fenti — a szénsav vagy a hangyasav valamely reakciáíképes származókával reagáltatunk, mikoris a reakcióban résztvevő anyagok legfeljebb egyike tartalmaz fématomot, vagy 30 d) valamely II általánosképletű vegyületet — melyben A, Ph jelentése a fenti és Xx hidrogénatom, valamely alkáli- vagy alkáliföldfématom- valamely adott esetben R fenti jelentése szerint funkcionálisan átalakított karbönilcsoportot tartalmazó 35 Y3 —CÍRJXRJO-COOH általános képletű vegyülettel reagáltatunk, mély képletben Y3 reakcióképes észterezett hidroxilcsoport, és Rx és R 2 jelentése a fenti, vagy -; e) olyan I általános képletű vegyületek előállítása 40 esetén, melyekben A, Ph, R x és R 2 jelentése a fenti, R pedig karboxilcsoportot jelent, valamely II általános képletű vegyületet —^ melyben A és Ph jelentése a fenti és Xx olyan —G(R 1 )(R 2 )—Y a általános képletű csoport, ahol Y2 hidroximetil-, formil- vagy 45 karboxikarbonilcsoport, és R x és R 2 jelentése a fenti — oxidálunk, vagy f) olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyekben A, Ph, Rx és R 2 jelentése a fenti, R pedig karboxilcsoportot jelent, valamely II álta-50 lános képletű vegyületet — melyben A és Ph jelentése a féntr és Xx olyan —C(R 1 )(R 2 )—Y 2 általános képletű csoport, ahol Y2 egy karboxikarbonilgyök, és Rx és R a jelentése a fenti—dekarbonilezünk, vagy 55 g) olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyekben A, Ph, Rx és R 2 jelentése a fenti, R pedig cianöcsoportot jelent — valamely II általános képletű vegyületet — melyben A és Ph jelentése a fenti és Xx olyan —C(R 1 )^3(R 1 )(R 2 )—Y a 60 általános képletű csoport, ahol Y 2 trialkil-ammóniumcsoport, Rx és R 2 pedig a fent megadott — valamely fémcianiddal reagáltatunk, vagy h) olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, mely képletben A és Ph jelentése a fenti, 65 R 1 és R 2 hidrogénatomot, R pedig morfolinotio-2
