167235. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 3-oxo- 2,3-dihidro-1,4-benzoxazin származékok előállítására

7 pontja 1:1 benzol-petroléter elegyből végzett átkristályosítás után 91 °C, hozam: 50%. 11. példa 2-metil-3-oxo-4-(2,3-dihidroxi-propil)-6-metoxi-2,3--dihidro-1,4-benzoxazin ((XVII.) képletű vegyület) A terméket az A. módszer szerint etanol oldószer felhasználásával állítottuk elő. A vegyület olvadáspontja 1,2-diklóretánból végzett átkristályosítás után 70°C, hozam: 40%. 12. példa 2-n-butil-3-oxo-4-(2,3-dihidroxi-propil)-6-klór-2,3--dihidro- 1,4-benzoxazin ((XIX.) képletű vegyület) A terméket az A. módszer szerint állítottuk elő. A vegyület olvadáspontja 1,2-diklóretánból végzett átkristályosítás után 69,5 °C, hozam: 50%. 13. példa 2-metil-3-oxo-4-(2,3-diacetoxi-propil)-6-klór-2,3--dihidro-1,4-benzoxazin ((XX.) képletű vegyület) C. módszer 27,15 g 2-metil-3-oxo-4-(2,3-dihidroxi-propil)-6--klór-2,3-dihidro-l,4-benzoxazint és 15 g piridint 250 ml vízmentes benzollal elegyítünk, majd cseppenként 21 ml jégecetet adunk az elegyhez. A reakcióelegyet 5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot ezután térfogatával megegyező mennyiségű jégecetbe öntjük, a szerves fázist dekantáljuk, híg sósavoldattal, majd sok vízzel mossuk. Az oldatot végül nátriumszulfáton megszárítjuk és az oldószert bepárlással eltávolítjuk. A végterméket 70%-os hozammal állítottuk elő, tisztítás céljából 1:1 etanol-víz elegyben kristályosítottuk át. A termék olvadáspontja 90 °C volt. 14. példa 2-etil-3-oxo-4-(2,3-diacetoxi-propil)-6-klór-2,3--dihidro-l,4-benzoxazin ((XXI.) képletű vegyület) 1,8 g fémnátriumból és 100 ml etanolból nátriumetilát-oldatot állítunk elő, majd az oldathoz hozzáadunk 115,85 g 2-etil-3-oxo-6-klór-2,3-dihidro-l,4--benzoxazint és az elegyet 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután 200 ml dimetilformamidot adunk az elegyhez és az etanolt vákuumbepárlással eltávolítjuk. A párlási maradékhoz hozzáadunk 14,6 g l,2-diacetoxi-3-klórpropánt, az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd lassan 80 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 órán keresztül; eközben az elegy pH-ja semlegessé válik. A kivált nátriumkloridot szűréssel eltávolítjuk^ az elegyet vákuumban bepároljuk. A desztilláeió során kevésbé stabilis diésztert kromatografálással tisztíthatjuk meg. Adszorbensként szilikagélt, eJuálószerként vál-8 tozó mennyiségű kloroformot tartalmazó étert alkalmaztunk. Hozam: 40%. A terméket nem lehet kristályosítani. Az anyag törésmutatója, n" = 1,528. 5 15. példa 3-oxo-4-(2,3-diacetoxi-propil)-6-klór-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin ((XXII.) képletű vegyület) 10 A terméket a C. módszer szerint állítottuk elő. A vegyület olajos konzisztenciájú termék, kromatografálással szilikagél-oszlopon tisztítottuk. Eluálószerként változó mennyiségű kloroformot tartalmazó étert alkalmaztunk. Az anyag törésmutatója, 15 n* = 1,533 16. példa 2-metil-3-oxo-4-(2,3-dihidroxi-propil)-6-allil-8-20 -metoxi-2,3-dihidro-l,4-benzoxazin E vegyületet az a) módszerrel állítottuk elő. Oldószerként etanolt használtunk. A termék etilacetátból való átkristályosítás után 114—116 °C-on olvad. Hozam: 65%. 25 Az alábbiakban ismertetjük a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek farmakológiai vizsgálati eredményeit. A vizsgálatokat a következőképpen végeztük: 30 1. Akut toxicitás A termékekből gummi arábikumot tartalmazó szuszpenziót készítettünk, majd a szuszpenziót orálisan 20±2 g súlyú egerekből álló csoportoknak 35 adtuk be. A csoportok véletlenszerűen voltak összeválogatva, 10—20 egeret tartalmaztak. A vizsgálatok eredményét Bliss módszerével (Quart. J. Pharm. Pharmacol., 2 191—216) értékeltük ki. 40 2. Analgetikus hatás Eddy-teszt egereken J. Pharmacol. Exp. Ther. 107., 385—393 (1953) közlemény szerint. 45 A fájdalmat meleg tárgy érintésével váltottuk ki az állatokon. (Az egereket 56,5 °C-ra melegített lemezre helyeztük rá.) A vizsgálat során mértük az állat reakcióidejét a stimulus után (a mellső talp megnyalásáig eltelt időt). 50 Véletlenszerűen 10 állatból álló csoportokat válogattunk össze. Az állatoknak a vizsgálandó vegyületeket gummi arábikumot tartalmazó szuszpenzió formájában orálisan adtuk, majd 30 perccel az ada golás után hajtottuk végre a vizsgálatot a fentiek 55 szerint. A %-os analgetikus aktivitás megállapítására 100%-os hatásnak az összehasonlító állatok 10 másodperccel megnövelt átlagos reakcióidejét tekintettük. 60 Koster-teszt egereken O. Fed. Proc. 18., 412 (1959) közlemény szerint. A fájdalomérzetet 3%-os ecetsavoldat bőr alá fecskendezésével váltottuk ki. A kapott jellegzetes fájdalmi reakciót (a törzs csavarása, a hátsó vég-65 tagok feszítése) az injekció után 20 perccel regiszt-4