167235. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 3-oxo- 2,3-dihidro-1,4-benzoxazin származékok előállítására
3 167235 4 szerinti eljárás következő foganatosítási módjai szerint állíthatjuk elő: a) A (II) általános képletű 3-oxo-2,3-dihidro-l,4--benzoxazin alkálisóját — amely képletben Rx, R 2 , R3 és R 4 jelentése megegyezik a fent megadottakkal — X—CH2—CH-—CH 2 —OH általános képletű I OH vegyülettel reagáltatjuk, amely utóbbi képletben X halogénatomot jelent. A sót úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő származékot bázissal, így alkoholáttal, alkálihidroxiddal nátriumamiddal vagy nátriumhidriddel reagáltatjuk. A reakciót például vizes vagy vízmentes alkoholokban, aromás szénhidrogénekben vagy poláros aprotonos oldószerekben valósíthatjuk meg. b) A (II) általános képletű 3-oxo-2,3-dihidro-l,4--benzoxazin alkálisóját alkoholos oldószerben, így etanolban 2,3-epoxi-propanollal reagáltatjuk. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R5 acilcsoportot jelent, a találmány tárgyát képező eljárással a következőképpen állíthatjuk elő: c) A megfelelő dihidroxi-származékot savszármazékkal, így savanhidriddel vagy savkloriddal reagáltatjuk. d) A (II) általános képletű 3-oxo-2,3-dihidroxi-1,4-benzoxazin alkálisóját X—CH2—CH—CH 2 — OR5 —OR5 általános képletű halogénezett származékkal reagáltatjuk, amely képletben X halogénatomot, R5 acilcsoportot jelent. A találmány szerinti eljárást az alábbiakban — az oltalmi kör korlátozása nélkül — példák segítségével mutatjuk be. Hangsúlyozzuk, hogy a találmány szerinti eljárás oltalmi körében tartozó vegyületeket mind elő lehet állítani az a) —b), illetve c) és d) pontok alatt ismertetett összes foganatosítási móddal. A példákban szereplő olvadáspontokat „Gallenkamp" készülékben, kapillárisban határoztuk meg. A példák szerint előállított vegyületeket mind elemanalízisnek vetettük alá, az elemzési eredmények általában a szokásos tűréshatárokon belül voltak. A vegyületek szerkezetének azonosságáról infravörös és mágnesesmag rezonanciaspektrum alapján is meggyőződtünk. .1. példa . . , 2-metil-3-oxo-4-(2,3-dihidroxi-propil)-6-klór-2,3--dihidro-1,4-benzoxazin ((VII) képletű vegyület) A. módszer 9,85 g 2-metil-3-oxo-6-klór-2,3-dihidro-l,4-benzoxazint 120 ml abszolút etanolban szuszpendálunk, .majd a szuszpenzióhoz hozzáadunk 80 ml nátriumetilát-oldatot. A nátriumetilát-oldatot 1,15 g fémnátrium felhasználásával állítottuk elő. Az adagolás után az elegyet 0,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük. A reakcióelegyhez ezután hozzáadunk 50 mg káliumjodidot és 5,7 g 3-klór-l,2-propándiolt, majd az elegyet forrásig melegítjük és semleges kémhatás eléréséig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. -. -i Lehűtés után a kivált nátriumkloridot elkülönítjük, az oldószert és az illó termékeket vákuumbe-5 párlással eltávolítjuk. A reagálatlan kiindulási anyag legnagyobb részének eltávolítására a párlási maradékot 85 °C-on minimális mennyiségű toluolban oldjulfj ajszerves fázist meleg 0,5 N vizes nátriumkarbönát-oldattal, 10 majd vízzel mossuk, lehűtjük és megszárítjuk. Az oldószert vákuumbepárlással eltávolítjuk és a szi'árd párlási maradékot acetonból átkristllyosítjuk. A párlási maradékot kromatografálással is tisz-15 títhatjuk. Adszorbensként szilikagélt, eluálószerként metilénkloridot alkalmazhatunk. Ezt a tisztítási módszert alkalmazva 60%-os hozammal állíthatunk elő tiszta 2-metil-3-oxo-4-(2,3-dihidroxipropil)-6-klór-2,3-dihidro-l,4-benzoxazint. A fehér 20 színű szilárd anyag olvadáspontja 88 °C. A reakciót adott esetben 95%-os etanolban is megvalósíthatjuk visszafolyató hűtő alatt végzett forralással. A laktam alkálisóját káliumkarbonátos kezeléssel állítottuk elő. Ezzel az eljárással 15 g 25 benzoxazinonból és 11 g klórpropándiolból kiindulva 17 g fenti végterméket készíthetünk. A reakciót dimetilformamid felhasználásával célszerűen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Ebben az esetben a laktam sóját ekvivalens mennyiségű 30 nátriumetilát vagy nátriumhidrid felhasználásával állítottuk elő. A só képzése után a reakcióelegybe sztöchiometrikus mennyiségű klórpropándiolt adagoltunk. Toluol alkalmazása esetén a reakciót visszafolyató 35 hűtő alatt történt forralás közben hajtottuk végre. A laktám-sót nátriumamiddal vagy nátriumalkoholáttal készítettük el. Ez utóbbi esetben a felszabadult alkoholt a reakcióelegyből forralással távolítottukel a halogén-származék beadagolása előtt. 40 A végterméket az előállítási eljárástól függetlenül körülbelül azonos hozammal állítottuk elő. B. módszer 19,6 g 2-metil-3-oxo-6-klór-2,3-dihidro-l,4-benzoxazin 140 ml etanolban készült langyos oldatához 45 hozzáadunk 4 g nátrium-pasztillát és az elegyet 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kapott narancssárga oldatot lehűtjük, majd 11,1 g 2,3-epoxirpropanolt adunk hozzá és az elegyet lassan forrásig melegítjük. A reakcióelegyet néhány 50 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, ásványi sav hozzáadásával semlegesítjük és az oldószert vákuumbepárlással eltávolítjuk. A párlási maradékot vízzel nem elegyedő oldószerben, így etiléterben vagy kloroformban oldjuk 55 és a szerves oldatot 2 n nátriumkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. A kapott terméket metilénkloridban vagy benzolban többször átkristályosítjuk. A tiszta termék olvadáspontja 88 °C, hozam.65%. '.,;.-60 2. példa 2-etil-3-oxo-4-(2,3-dihidroxi-propil)-6-klór-2,3-dihidro-l,4-benzoxazin , 65 ((VIII) képletű vegyület) -2
