167227. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új vérnyomascsökkentő hatású imidazo és pirimido (2,1-b) kinazolin származékok előállítására
15 167227 16 7. példa Etil-beta-(o-nitro-benzil-amino)-propionát (J.A.C.S., 80, 1168, 1958) 20,4 g (0,114 M) o-nitro-benzilamin-hidrokloridot kevés vízben feloldunk és az oldatot 10%-os nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával erősen meglúgosítjuk. A képződött áttetsző olajat 2X120 ml éterrel extraháljuk. Az étert 10 g vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és végül Drierit felett szárítjuk. A száraz oldatot leszűrve és bepárolva sárga olaj marad vissza. Az olajat feloldjuk 100 ml abszolút etanolban és hozzáadunk 11,4 g (0,114 M) frissen desztillált etil-akrilátot. Ezt az oldatot éjszakán át állni hagyjuk és az oldószert gőzfűtésű szűrőtölcsórt használva ledesztilláljuk. Az olajos maradékot 200 ml száraz éterben oldjuk, az oldatot jégfürdőben lehűtjük ós száraz sósavgázzal kezeljük. A csapadékkiválás befejeződése után a szilárd anyagot leszűrjük és feloldjuk 120 ml forrásban lévő abszolút etanolban. Lehűtéskor az oldatból kikristályosodik a hidroklorid-só, melynek olvadáspontja 137,5—139°. Az anyalúg bepárlása és lehűtése útján további 5 g 136—5—138,5° olvadáspontú anyagot, majd az eljárást megismételve még 1,1 g 136—139° olvadáspontú kristályt kapunk, ami az összkitermelést 26,8 g-ra növeli (81,4%). Az elemzési próbát abszolút etanolbóltöbbször átkristályosított, 138,5—139° olvadásipontú anyagon végezzük el: (C12 H 17 0 4 N 2 C1) C H N számított: 49,91 5,94 9,70%; talált: 49,9 5,94 9,51%. 8. példa Ha a 7. példa szerinti eljárásban o-nitro-benzilamin helyett megfelelő R1 , R 2 , R 3 -szubsztituált o-nitro-benzilamin ekvimolekuláris mennyiségéből indulunk ki, olyan III általános képletű vegyületet kapunk, ahol R1, R 2 és R 3 a megadott jelentésű és n = 2. 9. példa lH-7-bróm-2,3,4,5-tetrahidro-imidazo [2,1-b]-kinazolin-2-on előállítása 1,87 g (0,01 M) lH-2,3,4,5-tetrahidro-imidazo[2,l-b]kinazolin-2-on 40 ml jégecettel készült oldatához erőteljes keverés közben, cseppenként, szobahőmérsékleten hozzáadunk 1,60 g (0,01 M) brómot. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük, hozzáadunk 50 ml vizet és a térfogatot vákuumban 10—15 ml-re beszűkítjük. Hozzáadunk további 50 ml vizet, az oldatot ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, felmelegítjük és az oldhatatlan anyagot szívatással leszűrjük. A színtelen szilárd anyagot vízzel mossuk, szárítjuk és 50 ml 5%-os sósavból kikristályosítva 0,8 g (30%) színtelen szilárd anyagot kapunk; olvadáspont >275°. Metanol/éterből átkristályosítva a kívánt terméket állítjuk elő, melynek olvadáspontja 275°. Elemzés: a C10 H g BrN 3 O.HCl képletre C H N számított: 39,70 3,00 13,89%, talált: 39,34 3,20 13,88%. 10. példa lH-7-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-imidazo[2,l-b]kinazolin-2-on előállítása 11,20 g (6,0-10-2 M) lH-2,3,4,5-tetrahidro-imi-5 dazo [2,l-b]kinazolin-2-on és 150 ml acetonitril 0°-os szuszpenziójához keverés közben, cseppenként hozzáadunk 83,0 g 5%-os salétromsav/kénsav oldatot (6,6•10~2 M salétromsav). Az elegyet 45 percig 0°-on keverjük, szobahőmérsékletre felmelegítjük 10 ós további 2 óráig keverjük. Az elegyet 700 ml jeges vízbe öntjük, a szerves réteget elválasztjuk, a savas vizes oldatot 2.X 100 ml metilén-kloriddal mossuk és szűrjük. A vizes oldatot 40%-os nátrium-hidroxid-oldat cseppenkénti hozzáadásával meg-15 lúgosítjuk (pH 8), a lúgos oldatot 30 percig keverjük és a csapadékot szívatással leszűrjük. A sárga szilárd anyagot vízzel, majd acetonnal mossuk és nagyvákuumban szárítjuk. A kitermelés közel mennyiségi. A szilárd anyagot 350 ml vízben szusz-20 pendáljuk, az oldatot sósavgázzal telítjük, forrásig melegítjük és leszűrjük. Hozzáadunk 100 ml telített nátrium-kloridoldatot, lehűtjük és a csapadékot elválasztjuk. 6,92 g sárga port kapunk, olvadáspont >280°. A kitermelés 43%. A színképelemzés 25 adatai összhangban állnak a hozzárendelt struktúrával. Az lH-7-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-imidazo[2,l-b]kinazolin-2-on-hidrokloridot ebben a formában használjuk a következő reakcióban. 30 11. példa lH-7-amino-2,3,4,5-tetrahidro-imidazo[2,l-b]kinazolin-2-on előállítása 9,18 g (3,4.10-2 M) lH-7-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-imidazo[2,l-b]kinazolin-2-on-hidroklorid és 300 ml 35 95%-os etanol szuszpenziójához hozzáadunk 10 ml tömény kénsavat ós 10% palládiumkatalizátort tartalmazó 0,45 g aktív szenet. Az elegyet Parr-fóle hidrogénező készülékbe tesszük és addig rázzuk, amíg az elméleti mennyiségű hidrogénabszorbeáló-40 dik, ezután a készülékből eltávolítjuk és hozzáadunk 150 ml vizet, a csapadék feloldása céljából. Az elegyet' szívatással leszűrjük, a katalizátort 95%-os etanollal mossuk és az elegyet szárazra párolva 9,02 g sárga port kapunk. A szabad bázis 43 tisztítása után lH-7-amino-2,3,4,5-tetrahidro-imidazo[2,l-b]kinazolin-2-ont kapunk; olvadáspont >275°. Elemzés a C10 H 10 N 4 O képletre: C H N 50 számított: 59,39 4,98 27,71%, talált: 59,14 5,16 28,03%. 12. példa lH-6-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-imidazo[2,l-b]-55 kinazolin-2-on előállítása 16,0 g (6,91-10-2 M) lH-6-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-imidazo[2,l-b]kinazolin-2-on és 750 ml 48%os vizes hidrogén-bromid-oldat elegyét 22 óráig 60 visszafolyatás közben forraljuk, az elegyet jég hozzáadásával lehűtjük, a csapadékot szívatással leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A csapadékot kevés N sósavban feloldjuk, aktív szénnel kezeljük, szűrjük és éjszakán át hűtjük (4°). A csapadékot 65 elválasztjuk és szárítjuk. 4,65 g színtelen tűkristá-8
