167227. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új vérnyomascsökkentő hatású imidazo és pirimido (2,1-b) kinazolin származékok előállítására
167227 R2 és R 3 azonos vagy különböző lehet és hidrogén-, klór-, bróm-, fluoratomot, kisszénatomszámú alkil-, hidroxil-, nitro-, amino vagy kisszénatomszámú alkoxicsoportot, vagy R2 és R 3 együttesen metiléndioxi-csoportot jelent, vagy ezen vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíeiós sói. A magas vérnyomás meglehetősen gyakori és komoly betegség, főleg idősebb korban, és bénulással járó vagy halálos szélütést okozhat. A találmány szerinti vegyületek könnyebb és súlyosabb esetek kezelésére egyaránt alkalmasak. Néhány találmány szerinti vegyület előállítása után azt találtuk, hogy a legtöbb vegyület mint vérlemezke-aggregálódás elleni szer is kiváló tulajdonságokat mutat. E vegyületek éren belüli vérrögképződés, koszorúér-vérrögképződés, átmeneti helyi vérszegénység, vérlemezkék összeállásából eredő vérrögképződés megelőzésére, protézis-jellegű készülékek (például mű-szívbillentyűk stb.) alkalmazásánál használhatók. A találmány leírásánál a találmány szerint előállított vegyületeket la és Ib általános képletekkel jelöljük. Az la és Ib vegyületeknek azonban különböző tautomer formái lehetségesek, mint például a rajzon bemutatott alakok. Minden lehetséges tautomer vegyület a találmány lényeges alkotórésze és mindezeket a formákat együttesen kell tekintetbe venni, amikor az la és Ib vegyületeket leírjuk. A nem-mérgező, gyógyszerószetileg elfogadható sók közé tartoznak a hidrokloridok, hidrobromidok, hidrojodidok, kisszénatomszámú alkil-szulfátok, kisszénatomszámú alkil- és aril-szulfonátok, foszfátok, szulfátok, maleátok, fumarátok,szukcinátok, tartarátok, citrátok és egyéb szokásosan használt sók. A különböző savakkal képzett sók gyakran különösen előnyösek a nagyobb stabilitás, nagyobb vagy kisebb oldékonyság, könnyebb kristályosíthatóság és a kellemetlen íz elkerülhetősége stb. tekintetében. Ezek a tulajdonságok azonban csak kiegészítői a szabad bázis előtérben álló fiziológiai hatásának, ami független a sóképzésre használt sav természetétől. A legtöbb találmány szerinti vegyület az I reakcióvázlat szerint állítható elő, ahol R1, R 2 , R 3 és n a fentiekben megadott jelentésű és R4 , kiszénatomszámú alkilcsoportot jelent. Más esetekben — különösen, R2 vagy R 3 brómatomot vagy nitrocsoportot jelent — kívánatos lehet az előállított I általános képletű vegyületet brómozni vagy nitrálni (lásd a példákat). A találmány szerinti eljárás előnyben részesített kivitelezési formája a következő lépéseket tartalmazza: 1. 1 mól III általános képletű vegyületet előnyösen nemesfómkatalizátorral, főleg 5% palládiumot tartalmazó aktív szénnel hidrogéngáz jelenlétében 3 mól hidrogén adszorbeálódásáig redukálunk, szerves oldószerben, előnyösen kisszénatomszámú alkanolban, mint amilyen az etanol, n-propanol, izopropanol és hasonlók; a kapott IV általánosképletű vegyületben az R1, R 2 , R 3 , R 4 szubsztituensek és n jelentése a fentiekben megadott. 2. 1 mól IV általános képletű vegyületet legalább 1 mól, előnyösen 1,0—2,0 mól, legelőnyösebben 1,0—1,1 mól bróm-ciánnal kezelünk kisszénatomszámú alkanolban, előnyösen etanolban, n-propa-5 nolban, izopropanolban, víz jelenlétében vagy anélkül, melegítés közben — előnyösen visszafolyatási hőmérsékleten —, az I általános képletű vegyület előállítása céljából. Az I általános képletű vegyület gyógyszerészeti-10 leg elfogadható, nem mérgező sóit úgy állítjuk elő, hogy az I általános képletű vegyület oldatához sztöchiometrikus vagy ennél nagyobb mennyiségben hozzáadjuk a kívánt savat. Mivel az általános képletű vegyület csak egy erősen bázikus csoportot 15 tartalmaz, így csak monosók, például monohidroklorid képződik. A találmány leírásában használt „kisszénatomszámú alkil" megjelölés 1—6 szénatomszámú, egyenes vagy elágazó láncú, telített alifás csoportokat 20 jelent. A kisszénatomszámú alkanol vagy kisszénatomszámú alkoxicsoport hasonlóképpen 1—6 szénatomszámú alkoholt vagy alkoxicsoportot jelent. A farmakológiai vizsgálatok szerint a találmány 25 szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő hatásúak. Nem érzéstelenített patkányok és kutyák vérnyomását közvetlenül mértük egy artériába bevezetett, és érzéstelenített kutyáknál a nyaki verőérbe erősített csővel összekötött higanyos manometer 30 segítségével. A találmány szerint előállított vegyületek hidrokloridsóit 50 mg/kg orális adagolásban a fent leírt módon vizsgáltuk meg genetikusan magas vérnyomású patkányoknál. 35 Ügy tűnik, hogy a vegyületek hatásmódja eltér a 2- (2,6-diklór-anilino)-2-imidazolin-hidrokloridétól („Catapres"). Hatásuk feltehetőleg nem vezethető vissza a szimpatikus idegrostok vagy az idegdúcok gátlására. 40 Állatok és emberek magas vérnyomásának kezelésénél a találmány szerinti vegyületeket orálisan és/vagy parenterálisan adagoljuk, a beadás módjától és az illető vegyülettől függően 0,5—30 mg/kg dózisban, a vérnyomáscsökkentő szereknél megszo-45 kott módon. A találmány szerinti vegyületek előnyben részesített adagolása naponta 2-4-szer 1,0— 15,0 mg/kg. A farmakológiai vizsgálat azt is kimutatta, hogy 50 a találmány szerint előállított vegyületek vérlemezke-összetapadást gátló hatásúak. G. V. R. von Born (J. Physiol., London, 162, 67P, 1962) aggregométeres eljárását J. F. Mustard és munkatársai módosításában (J. Lab. Clin. Med., 64, 548, 1964) 55 a különböző vegyületek adenozin-difoszfáttal (ADP) és kollagénnel előidézett vérlemezke-aggregációra in vitro kifejtett gátló hatásának értékelésére használjuk. Centrifugálással vérlemezkékben gazdag plazmát nyerünk citrátos (3,8%) tengeri-malac-60 vérből. 0,5 gamma/ml végkoncentrációjú ADP-t, vagy 0,05 ml kollagénszuszpenziót (G. Evans és munkatársai, J. Exp. Med., 128, 877, 1968 leírása szerint előállítva) használunk az aggregáció létrehozása céljából. A különböző vizsgálandó vegyüle-65 tekét dimetil-szulfoxidban oldjuk, úgyhogy a vér-. 2
