167226. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,6-8-triklór-9- (tetra-O-acetil-béta-D-glükopiranozil)- 9H-purin előállítására
167226 nozil)-9H-purin előállítására irányuló kísérleteink során arra a felismerésre jutottunk, hogy a 2,6,8--triklór-purin és a penta-O-acetil-béta-D-glükopiranóz összeömlesztésével a találmány tárgyát képező vegyület előállítása megvalósítható. A találmány tárgya tehát az, hogy a 2,6,8-triklór-9-(tetra-0-aeetil-béta-D-glükopiranozil)-9H-purint, 2,6,8-triklór-purin és penta-O-acetil-béta-D-glükopiranóz katalizátor jelenlétében vagy anélkül vákuumban való összeömlesztése után kapott homogén reakcióelegy ismert úton való feldolgozása útján állítjuk elő. Az ömlesztéshez katalizátort is alkalmazhatunk, de meglepő, hogy anélkül is jó hozammal megy a reakció. Katalizátorként a Lewis-sav típusúak a legmegfelelőbbek, így például a cink-klorid. Tapasztalataink szerint az ömlesztéses eljárás a 2,6,8-triklór-9-(tetra-0-acetil-béta-D-glükopiranozil)-9H-purin előállítására kitűnő eredménnyel alkalmazható ós jó hozammal keletkezik. A módszer előnyeként említjük meg, hogy az iparilag nehezen előállítható alfa-aceto-bróm-D-glükóz helyett a sokkal olcsóbb ós stabilis penta-O-acetil-bóta-D-glükopiranózból lehet kiindulni, oldószerekre, nehézfémsókra nincs szükség, így a szintézis az eddig ismert eljárásoknál gazdaságosabb. Felismerésünk alapján a 2,6,8-triklór-9-(tetra-ü-acetil-béta-D-glükopiranozil)-9H-purin alkalmas lehet daganatos betegségek gyógykezelésére, mert tumorgátló hatással rendelkezik. A klór-purinok néhány érdekes élettani enzimgátló ós virosztatikus hatása mellett tumorellenes sajátságaikat is felismerték. A 6-klór-purin, illetve 9-béta-D-ribofuranozidja a leghatásosabb mivel a második klóratom bevitele az aglikonba a hatást^csökkenti vagy megszünteti [J. Med. ChemT, 7, 186 (1964)]. A 70 11, 702 számú japán szabadalmi leírás szerint a 2,6-diklór-9-(tri-0-aeetil-béta-D-ribofuranozil)-purint mint hasznos tumorellenes hatású anyagot említi. Irodalmi utalás azonban nem található a 2,6,8-triklórpurin, valamint nukleozidjaik tumorellenes hatására vonatkozóan. A táblázatból látható, hogy több mint 20%-kal meghosszabbította az állatok életét. A vegyület hatása NK/Ly ascites carcinomára Túlélés és gyógyulás vizsgálata Dózis Átlagos mg/kg élettartam T/CXlOO 30 -na " J-umor-10 i.n. nan P°nel mentes 15 45 A találmány tárgyát alkotó 2,6,8-triklór-9 -(tetra-0-acetil-béta-D-glükopiranozil)-9H-purin LD^-je egéren i.p. 400—500 mg/kg, míg p.o. több mint 800 mg/kg. A farmakológiai vizsgálatokat a C. Seilei, S. Eckhardt, L. Németh: Chemistry of Neoplastic Diseases (Akadémiai Kiadó, Budapest, 50 1970.) 14. oldalán leírt módszer szerint végeztük. A vegyület hatása Ehrlich (Klein) ascites carcinomára Túlélés és gyógyulás vizsgálata 55 Dózis Átlagos T/CXlOO Határ- (60.nap) mg/kp élet- napon él tumori.p. tartam mentes nap 60 6X20 55 (9—60) 368 9/10 8/10 Kontroll 15 100 0/10 0/10 X = a kontroll négyszerese 65 i.p. nap 5x30 32 (11—59) 206 5/10 0/10 Kontroll 15,5 (12—20) 100 0/10 0/10 A táblázatból látható, hogy 106%-kal meghosszabbította az állatok életét. A vegyület hatása különböző transzplantációs 20 tumorokra NK/Ly (early) + + + Ehrlich (asc.) + + + + S—180 asc. + + 25 L 1210 — Yoshida asc. — Walker asc. ± Walker sc. — ao + + + + = gyógyulás + + + = 100% gátlás és nagyobb mint 100% túl élés + + =75—99% gátlás vagy 50—99% túlélés — = kisebb mint 50% gátlás vagy kisebb 35 mint 20% túlélés + = kérdéses hatás A találmány szerinti eljárást, illetve annak gya» korlati kivitelezési módját az alábbi példaként ba 40 mutatott leírásokban mutatjuk be, melyek azonbai nem tekinthetők korlátozó tényezőknek. 1. példa 1,7 g 2,6,8-triklór-purint 2,5 g pent.a-0-acetü -bóta-D-glükopiranózzal jól elkeverünk, majd vákuumban, 130—140 °C-os olajfürdőbe téve 20 percig melegítjük. A megömlött homogén reakcióterméket lehűlés után, hideg etilalkohollal eldörzsöljük és leszívatjuk. A nyersterméket (2,9 g; 69%) forró abszolút etilalkoholból kétszer átkristályosítva 2,6 g (62%) készterméket kapunk. Op.: 167—169 °C (Irodalmi op.: 168—169 °C) [a]B 2o =—22,3° (c= 1, kloroformban) Irodalmi [a]z>20 = —26,5° (c=l,tetraklór-etánban) Elemzés a Cx 9 H 19 0 9 N 4 C1 3 (M: 553,7) képlet alapján: számított: N 10,12%, 0119,20%; talált: N 10,03%, Cl 19,50%. X—- = 253 nm (loge: 2,8482), 278 nm (loge: 3,0523) (etilalkoholban) IR spektrum: 1750 cm-1 (acetát-karbonil); 800, 920, 1570 és 1590 cm"1 (purin vázrezgések). 2
