167219. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoilfenilguanidinek, valamint az ilyeneket tartalmazuó gyógyászati készítmények előállítására
167219 13 14 midból a XIII képletű vegyület, amelynek olvadáspontja 180 °C; 2-amino-4-benzoil-benzanilidből és N-metoxikarbonil-N'-propionil-S-metil-izotiokarbamidból a XII képletű vegyület, amelynek olvadáspontja 182 °C. Az 1. példa szerinti módon eljárva állíthatók elő továbbá az alábbi vegyületek: 2-amino-4-benzoil-n-butiranilidből (olvadáspont: 142 C°) és N,N'-bisz-etoxikarbonil-S-metil-izotiokarbamidbólazN-(2-butirilamino)-5-benzoilfenil-N',N"-bisz-etoxikarbonil-guanidin (XIX képletű vegyület, olvadáspont: 153 °C); 2-amino-4-benzoil-propionilanilidből (olvadáspont: 144 °C) és N,N'-bisz-metoxikarbonil-S-metil-izotiokarbamidból az N-(2-propionilamino-5-benzoilfenil)-N',N"-bisz-metoxikarbonil-guanidin (VIII képletű vegyület, olvadáspont: 182 °C); 2-amino-4-benzoil-propionilanilidből és N,N'-bisz-etoxikarbonil-S-metil-izotiokarbamidból az N-(2--propionilamino-5-benzoilfenil)-N',N"-bisz-etoxikarbonil-guanidin (XV képletű vegyület, olvadáspont: 162 °C). 2-amino-4-benzoil-acetanilidből és N,N'-bisz-izopropoxikarbonil-S-metil-izotiokarbamidból a XX képletű vegyületet, amelynek olvadáspontja 162 °C; 2-amino-4-benzoil-propionilanilidből és N,N'-bisz-izopropoxikarbonil-S-metil-izotiokarbamidból a XXI képletű vegyületet, amelynek olvadáspontja 157 °C; 2-amino-4-benzoil-n-butiranilidből és N,N'-bisz-izopropoxikarbonil-S-metil-izotiokarbamidból a XXII képletű vegyületet, amelynek olvadáspontja 162 °C. A még ismeretlen kiindulási anyagokat az alábbi módon állíthatjuk elő: A 2-amino-4-benzoil-acetanilid az ismert 2-nitro-4-benzoil-anilinből állítható elő az alábbi kétlépéses eljárással. 1. lépés A reakció lejátszódását a csatolt rajz szerinti D) reakcióegyenlet szemlélteti. 80,7 g (0,33 mól), az irodalomból ismert 2-nitro-4-benzoil-anilin és 26,4 g (0,33 mól) piridin 800 ml száraz benzollal készített oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 26,1 g (0,33 mól) acetilklorid 50 ml száraz benzollal készített oldatát. A gyengén exoterm reakció befejeződése után a reakcióelegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten, majd további 2 órán át 75 °C-on keverjük. Ezután a kivált, vízben oldódó piridin-hidrokloridtól forró állapotban végzett szűréssel elválasztjuk, a szűrlet lehűlésekor kikristályosodó 2-nitro-4-benzoil-acetanilidet, híg sósavval jól elkeverjük, leszűrjük, szárítjuk és etanolból végzett átkristályosítással tisztítjuk. Olvadáspont: 145 °C, kitermelés: 70 g. Az anyalúg feldolgozásával — kirázás híg, vizes sósav-oldattal, a szerves fázis elválasztása és 5 szárítása, az oldószer ledesztillálása és a maradék átkristályosítása etanolból — a kitermelés még növelhető. 2. lépés A reakció a csatolt rajz szerinti E) reakcióegyenlet 10 szerint megy végbe. 65 g, 145 °C olvadáspontú 2-nitro-4-benzoilacetanilidet 500 ml tetrahidrofuránban 3 órán át hidrogénezünk 5 g Raney-nikkellel, 50 att hidrogénnyomáson. A hőmérséklet eközben 20 °C-ról 35 °C-ra 15 emelkedik; a hidrogén-fogyasztás a számított menynyíségnek felel meg. Lehűlés után a katalizátort kiszűrjük, az oldószert lepároljuk és az olajszerű maradókot etanolból átkristályosítjuk. így 38 g 2-amino-4-benzoil-acetanilidet kapunk 136 °C olva-20 dásponttal. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható többi II általános képletű 2-amino-4-benzoil-anilinszármazékot hasonlóképpen eljárva állíthatjuk elő. 25 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű benzoilfenil-guanidinek előállítására — ahol 30 R1 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, R2 jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport, 5—8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport, Z —OR 1 csoportot jelent, ahol R 1 a fenti jelentésű vagy pedig 1—5 szénatomos alkilcsopor-35 tot képvisel —, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű 2-amino-4-benzoil-anilin-származékot —ahol R2 a fenti jelentésű — valamely III általános képletű izotiokarbamiddal — ahol R1 és Z a fenti jelentésű 40 és R 1—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel — valamely hígítószer jelenlétében és adott esetben valamely szerves vagy szervetlen sav jelenlétében reagáltatunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesz-45 tése gyógyászati készítmények előállításra, azzal jellemezve, hogy valamely I általános képletű benzoilfenilguanidint — ahol R1, R 2 és Z az 1. igénypontban megadott jelentésű — önmagában vagy egyéb hasonló hatású készítménnyel kombinálva 50 a gyógyszerkészítésben szokásos módon hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé elkészítünk. 6 kópletrajz A Kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 76.6080/4 — Zrínyi Nyomda, Budapest, — F, V-: Bolgár Imre vezérigazgtó.
