167216. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(4-fenoxifenil)- 1,3,5-triazinszármazékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

167216 8 A reakció során keletkező hidrogénklorid vagy gázhalmazállapotban távozik, vagy szerves, illetve szervetlen savmegkötőszerekkel megköthető. Savmegkötőszerként előnyösen tercier szerves bázisokat, így trietilamint vagy piridint, vagy szervetlen bázisokat, így alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátokat használunk. A fentemlített két reakciólépés során a hőmérsékletet széles határokon belül változtathatjuk. Általában 0 és 150 °C közötti, előnyösen 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük a reagáltatást. Mindkét reakciólépésnél légköri nyomást vagy emelt nyomást alkalmazhatunk, általában légköri nyomáson valósíthatjuk meg a reakciót. A találmány szerinti eljárásban a kiindulási anyagokat moláris arányban alkalmazzuk. Az előállítási példákban megadotton kívül az új hatóanyagok példáiként még az alábbiakat nevezzük meg: l-[3,5-dimetil-4-(2',4'-diklór-fenoxi)-fenil]-3--propil-l,3,5-triazin-2,4,6(lH,3H,5H)-trion, l-[3,5-diklór-4-(4'nitro-2'-metil-fenoxi)-fenil]-3--metil-l,3,5-triazin-2,4,6(lH,3H,5H)-trion, l-[3,5-diklór-4-(4'-nitro-2'-metil-fenoxi)-fenil-3--propil-l,3,5-triazin-2,4,6(lH,3H,5H)-trion, l-[3,5-diklór-4-(4'-nitro-2',6'-dimetil-fenoxi)-fenil]-3-metil-l,3,5-triazin-2,4,6(lH,3H,5H)-trion, l-[3,5-diklór-4-(4'-nitro-2',6-dimetil-fenoxi-fenil]-3-propil-l,3,5-triazin-2,4,6(lH,3H,5H)-trion, l-[3,5-dimetil-4-(4'-nitro-2',6'-diklór-fenoxi)-fenil]-3-metil-l,3,5-triazin-2,4,6(lH,3H,5H)-trion, l-[3,5-dimetil-4-(4'-nitro-2',6'-diklór-fenoxi)-fenil]-3-propil-l,3,5-triazin-2,4,6(lH,3H,5H)-trion, l-[3,5-diklór-4-(4'-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-3--metil-l,3,5-triazin-2,4,6(lH,3H,5H)-trion, l-[3,5-diklór-4-(4'-trifiuormetil-fenoxi)-fenil]-3--propil-l,3,5-triazin-2,4,6(lH,3H,5H)-trion, l-[4-(4'-aminokarbonil-fenoxi)-fenil]-3-propil-l,3,5-triazin-2,4,6(lH,3H,5H)-trion, 1- [4-(4'-aminoszulfonil-fenoxi)-fenil]-3-metü-l,3,5-triazin-2,4,6(lH,3H,5H)-trion, l-[4-(4'-aminoszulfonil-fenoxi)-fenil]-3-propil-l,3,5-triazin-2,4,6(lH,3H,5H)-trion, l-[3-metil-4-(4'-klór-fenoxi)-fenil]-3-propil-l,3,5--triazin-2,4,6(lH,3H,5H)-trion, l-[3-metil-4-(2',4'-diklór-fenoxi)-fenil]-3-propil-l,3,5-triazin-2,4,6(lH,3H,5H)-trion, l-[3-klór-4-(2',4'-diklór-fenoxi)-fenil]-3-propil-l,3,5-triazin-2,4,6(lH,3H,5H)-trion, l-[3-klór-4-(2'-metil-4'-klór-fenoxi)-fenil]-3-propil-l,3,5-triazin-2,4,6-(lH,3H,5H)-trion, l-[3-metil-5-klór-4-(4'-klór-fenoxi)-fenil]-3-propil-l,3,5-triazin-2,4,6(lH,3H,5H)-trion, l-[3-nitro-4-(4'-klór-fenoxi)-fenil]-3-metil-l,3,5--triazin- :2,4,6( lH,3H,5H)-trion, l-[3-nitro-4-(4'-klór-fenoxi)-fenil]-3-propil-l,3,5--triazin-2,4,6(lH,3H,5H)-trion. Az új hatóanyagoknak — és sóiknak — erős kokcidiocid hatása van, főleg a baromfíkokcidiózis kórokozói ellen, így például az Eimeria tenella (a tyúk vakbélkokcidiózisának kórokozója), E. acervulina, E. brunetti, E. maxima, E. mitis, E. mivati, E. necatrix és E. praecox ellen. A hatóanyagok továbbá egyéb baromfi fajtáknál fellépő kokcidiózisos fertőzések kezelésére és megelőzésere alkalmazhatók, és az emlősöknél fellépő kokcidió-5 zisos fertőzések esetén is, így például a házinyúl kokcidiózisa (E. stiedae [májkokcidiózis; E. magna, E. media, E- irresidua, E. perforans] bélkokcidiózis), és az egyéb háziállatoknál, így juh, szarvasmarha, kutya és macska esetén, valamint a labo-10 ratóriumi állatok, például a fehér egér. E. falciformis) és a patkány esetén fellépő kokcidiózissal szemben erős hatást fejtenek ki. A találmány szerinti hatóanyagok továbbá a toxoplazmózissal szemben igen hatékonyak, így 15 mind a fertőző stádiumokat, az oocisztákat kiválasztó macskák kezelésére, mind megbetegedett emberek kezelésére alkalmazhatjuk őket. Kokcidiózisos fertőzések az állattartásban súlyos veszteségeket okozhatnak, és főleg baromfi és em-20 lősök, így szarvasmarhák, juhok, házinyulak és kutyák nevelésében komoly problémát jelentenek. Az eddig ismert kokcidiózis elleni gyógyszerek legnagyobb részének hatása csupán néhány baromfifajtára korlátozódik. Az emlősöknél fellépő kokci-25 diózis mind ez ideig messzemenően meg nem oldott probléma. A találmány szerinti hatóanyagok továbbá malária-parazitákkal (Plasmodium berghei [egér)], és a baromfi Ascaridia-fertőzése (Ascaridia galli (tyúk)] 30 ellen hatékonyak. Az új hatóanyagokat ismert módon a szokásos készítményekké, így a takarmánnyal együtt beadható előkeverékké, továbbá tablettákká, drazsékká, kapszulákká, szuszpenziókká és szörpökké 35 alakíthatjuk. Bár a kokcidiózis megelőzésére, kezelésére szánt gyógyszerek a legcélszerűbben a takarmánnyal vagy az ivóvízzel együtt adagolhatok, tabletták, gyógyfőzet, kapszula vagy egyéb készítmény alak-40 jában történő adagolása is lehetséges. Az utóbbi beadási módszer természetesen nagyobb állatcsoportok kezelésére kevésbé alkalmas, kisebb számú egyedből álló csoportok vagy egyes állatok kezelésére azonban célszerű. 45 Hatóanyagtartalmú takarmányt a találmány szerinti hatóanyagokkal általában úgy állítunk elő, hogy 50—5000 ppm, előnyösen 80—250 ppm hatóanyagot valamilyen, minden szükséges tápanyagot tartalmazó takarmánnyal, például az 50 alábbi példában leírt csibeeledellel alaposan összekeverünk. A fenti értékekre hígítható koncentrátum vagy előkeverék készítése esetén 1—30%, előnyösen 10— 20% hatóanyagot összekeverünk valamilyen ehető 55 szerves vagy szervetlen vivőanyaggal, például kis mennyiségű ehető, pormentesítő olajat tartalmazó kukorica és/vagy szójaliszttel vagy ásványi sókkal. Az így kapott előkeveréket a teljes tápértékű baromfieledellel keverjük. 60 Az alábbi példákban a találmány szerinti hatóanyagok baromfieledellel való keverésére adunk recepturát: 65 Takarmánygabona-dara szójadara 52,000% 17,990% 4